Bệnh Von Willebrand

Post key: 0272606b-d126-5a80-974d-21d6157df0c9
Slug: benh-von-willebrand
Excerpt: Bệnh von Willebrand (vWD) do bất thường số lượng/chất lượng von Willebrand factor (vWF), gây suy yếu cầm máu ban đầu qua rối loạn bám dính tiểu cầu–mạch máu và tương tác với yếu tố VIII. Bài viết tóm tắt: (1) đặc điểm lâm sàng (đặc biệt chảy máu niêm mạc, chảy máu sau can thiệp/phẫu thuật, có thể kèm thiếu máu), (2) quy trình chẩn đoán gồm sàng lọc bằng BAT và bộ xét nghiệm (thời gian máu chảy/PFA, xét nghiệm giai đoạn cầm máu, định lượng vWF:Ag/vWF:Act, vWF phụ thuộc tiểu cầu, vWF multimers; lưu ý cần làm ít nhất 2 lần ở các thời điểm khác nhau), (3) phân loại vWD theo ASH/ISTH/NHF/WFH 2021 và chẩn đoán phân biệt với Hemophilia A cũng như vWD mắc phải, (4) điều trị nâng nồng độ vWF (DDAVP cho một số type; tủa lạnh; yếu tố VIII cô đặc có vWF; vWF cô đặc; nhấn mạnh chống chỉ định/giới hạn ở type 2B và type 3), điều trị hỗ trợ biến chứng và theo dõi định kỳ; đồng thời nêu chẩn đoán–điều trị vWD mắc phải. Tài liệu tham khảo: Quyết định 1832/QĐ-BYT (2022) “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học”.
Recognized tags: chan-doan, dieu-tri, xet-nghiem, theo-doi, bo-y-te

GIỚI THIỆU

Yếu tố von Willebrand (von Willebrand factor - vWF) là glycoprotein trung gian kết dính hiện diện trên bề mặt tiểu cầu, tế bào nội mạc và trong huyết tương, đảm nhiệm 3 chức năng chính:
  • Làm trung gian cho tiểu cầu dính vào vị trí nội mạc bị tổn thương: vWF gắn với GpIb/IX của tiểu cầu vào collagen thuộc lớp dưới nội mạc.
  • Kích thích tiểu cầu ngưng tập: vWF tác động thông qua việc gắn lên receptor GpIIb/IIIa.
  • Gắn và bảo vệ yếu tố VIII khỏi bị protein C phân hủy trong tuần hoàn.
Bệnh von Willebrand (von Willebrand disease - vWD) là bệnh lý do bất thường về số lượng hoặc chất lượng của vWF, dẫn đến suy giảm tương tác giữa tiểu cầu với thành mạch, gây khiếm khuyết ở giai đoạn cầm máu ban đầu. Bệnh mang tính di truyền nhiễm sắc thể thường, gặp ở cả nam và nữ và biểu hiện đặc trưng bằng tình trạng chảy máu bất thường tại da và niêm mạc.

CHẨN ĐOÁN

Triệu chứng lâm sàng

  • Biểu hiện nổi bật là chảy máu niêm mạc gồm: chảy máu mũi, chảy máu răng miệng, xuất huyết tiêu hóa và rong kinh; đồng thời có thể gặp xuất huyết dưới da hoặc chảy máu sau can thiệp, chấn thương và phẫu thuật; tuy nhiên cũng có thể biểu hiện chảy máu cơ hoặc chảy máu khớp. Mức độ biểu hiện có thể dao động từ nhẹ đến nặng tùy theo từng thể. Nên áp dụng công cụ sàng lọc chuẩn về tình trạng chảy máu (như BAT của ISTH 2010) để cân nhắc chỉ định xét nghiệm. Đối với nam giới, trẻ em hoặc những người có liên quan trực tiếp với bệnh nhân vWD, ngay cả khi sàng lọc BAT không cho thấy triệu chứng chảy máu rõ ràng, nếu vẫn còn nghi ngờ thì vẫn phải tiến hành xét nghiệm kiểm tra.
  • Có thể kèm thiếu máu do chảy máu nhiều và kéo dài.
  • Gợi ý tiền sử gia đình có người bị chảy máu bất thường; triệu chứng chảy máu ở các thành viên trong gia đình có thể không giống nhau.

Xét nghiệm

Để xác định chẩn đoán bệnh von Willebrand cần sử dụng một phức hợp xét nghiệm. Bên cạnh đó, do nồng độ vWF và yếu tố VIII thay đổi tùy theo mức độ hoạt động thể lực, tình trạng stress và chu kỳ vòng kinh, các xét nghiệm cần được thực hiện ít nhất 2 lần tại 2 thời điểm khác nhau.
  • Thời gian máu chảy: kéo dài.
  • Cục máu đông: không co hoặc co không hoàn toàn.
  • Số lượng tiểu cầu: bình thường, có thể giảm (trong typ 2B). Ngưng tập tiểu cầu với ristocetin: giảm. Thời gian có nút tiểu cầu (closure time - PFA): kéo dài.
  • APTT: kéo dài.
  • PT, TT, fibrinogen: bình thường.
  • Yếu tố VIII: giảm hoặc bình thường.
  • Giảm yếu tố von Willebrand kháng nguyên (vWF:Ag) và giảm yếu tố von Willebrand hoạt tính (vWF:Act). Giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu (vWF:GPIbM, vWF: GPIbR) và giảm khả năng gắn của vWF với collagen (vWF:CBA). Định lượng multimer vWF: bình thường hoặc bất thường.

XẾP LOẠI VWD

Có nhiều đột biến trên gen ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của vWF. Dựa trên các bất thường về số lượng và chất lượng yếu tố von Willebrand, năm 2021, Hội Huyết học Mỹ (Asscociation of Hematology - ASH), Hội Đông máu và Tắc mạch Quốc tế (International Society of Thrombosis and Hemostasis - ISTH), Quỹ Hemophilia Mỹ (National Hemophilia Foundation - NHF) và Liên đoàn Hemophilia Thế giới (World Federation of Hemophilia - WFH) đã nhóm họp và thống nhất phân loại bệnh von Willebrand như sau (xem bảng):
Xếp loại bệnh von Willebrand theo ASH ISTH NHF WFH 2021
Type Đặc điểm
1 Giảm số lượng VWF với tỷ lệ được bảo toàn giữa VWF:Ag, VWF:Act và FVIII; phân phối multimer bình thường.
1C Giảm số lượng VWF với tỷ lệ được bảo toàn giữa VWF:Ag, VWF:Act và FVIII; tăng VWF polypeptid so với VWF:Ag
2A Giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu với sự thiếu hụt đặc hiệu các multimer trọng lượng phân tử cao
2B Tăng liên kết với GPIbα, thường dẫn đến giảm tiểu cầu
2M Giảm hoạt tính vWF phụ thuộc tiểu cầu nhưng không thiếu hụt các multimer trọng lượng phân tử cao
2N Giảm gắn kết của yếu tố VIII với VWF
3 Thiếu hụt hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn VWF
Von Willebrand typ tiểu cầu Khuyết tật chức năng của GPIbα tiểu cầu, dẫn đến liên kết quá mức giữa tiểu cầu và VWF gây ra giảm tiểu cầu và mất multimer trọng lượng phân tử cao
Hội chứng von Willebrand mắc phải Giảm VWF và đặc biệt mất các multimer trọng lượng phân tử cao do tác động của lực cắt cơ học (ví dụ, hẹp eo động mạch chủ dẫn đến hội chứng Heyde), hấp phụ trên các khối u (ví dụ, bệnh Waldenstrom hoặc khối u Wilms), hoặc sự hình thành chất ức chế tự miễn dịch
Chú thích:
  • VWF: yếu tố von Willebrand
  • vWF:Ag: kháng nguyên yếu tố von Willebrand
  • vWF:Act: hoạt tính yếu tố von Willebrand, còn gọi là đồng yếu tố ristocetin (vWF:Rco)

Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán

Sơ đồ chẩn đoán VWD theo ASH ISTH NHF WFH 2021
Chú thích:
  • CM: Chảy máu
  • vWD: bệnh von Willebrand
  • vWF: yếu tố von Willebrand
  • BAT: Bleeding asessment tool - công cụ đánh giá chảy máu của ISTH 2010
  • FVIIIB: Khả năng gắn yếu tố VIII
  • VWF:CB: Khả năng gắn collagen
  • FVIII:C: Hoạt tính yếu tố VIII
  • DDAVP: desmopressin

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Với bệnh Hemophilia A

Chảy máu tái phát nhiều lần và có yếu tố VIII giảm:
  • Chủ yếu gặp ở nam giới.
  • Hay chảy máu ở cơ và khớp.
  • Chỉ có yếu tố VIII giảm, vWF bình thường; các xét nghiệm thăm dò giai đoạn cầm máu kì đầu như thời gian máu chảy, co cục máu đông, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin, thời gian có nút tiểu cầu (PFA): bình thường.

Với các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải

Giảm số lượng hoặc chức năng yếu tố von Willebrand thứ phát do bệnh tự miễn, ung thư, tăng sinh lympho hoặc đa u tủy xương, bệnh lí tim mạch…
  • APTT kéo dài; vWF và VIII giảm; ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm.
  • Không có tiền sử cá nhân và gia đình về chảy máu lâu cầm.

ĐIỀU TRỊ

Người bệnh cần được đăng ký và quản lý tại các bệnh viện đa khoa, các cơ sở huyết học hoặc trung tâm điều trị các rối loạn chảy máu để được cấp thẻ người bệnh có các thông tin liên quan đến chẩn đoán. Việc chăm sóc cần được phối hợp bởi các chuyên khoa có liên quan như: Huyết học, Răng hàm mặt, Sản phụ khoa, Ngoại khoa…

Nâng nồng độ vWF

DDAVP (Desmopressin)

Desmopressin có tác dụng giải phóng vWF nội sinh nhưng chỉ có tác dụng trong vòng 2- 3 liều. Thuốc được sử dụng tốt trong điều trị chảy máu và sau can thiệp nhỏ như nhổ răng, phẫu thuật nhỏ cho người bệnh thuộc type 1, 2A, 2M và 2N. Không dùng DDAVP cho người bệnh type 2B do có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm tiểu cầu; không dùng cho người bệnh type 3 do ít tác dụng.
  • Liều: 0,3mcg/kg tiêm dưới da hoặc pha trong 100 ml nước muối sinh lí truyền trong vòng 15 phút (tác dụng đạt đỉnh sau 1 giờ); hoặc dùng dạng xịt mũi liều 300 mcg/xịt. Có thể nhắc lại sau 12-24 giờ.
  • Tác dụng phụ: Hạ Natri máu. Theo dõi điện giải đồ hàng ngày, hạn chế nước đưa vào.
Lưu ý: Đáp ứng với DDAVP của mỗi người bệnh khác nhau, vì vậy cần làm test thử bằng cách định lượng nồng độ VIII và VWF trước và sau khi truyền. Nếu nồng độ tăng lên thì tiếp tục dùng và cần định lượng yếu tố hàng ngày. Nếu không tăng hoặc hết tăng thì không sử dụng nữa.

Tủa lạnh

  • Giàu vWF và yếu tố VIII.
  • Liều lượng: 1-2 đơn vị tủa lạnh/ngày, 1 lần/ngày.
  • Nhược điểm: Không dự đoán được nồng độ vWF nâng lên và có thể có nguy cơ lây nhiễm các bệnh truyền qua đường máu.

Yếu tố VIII cô đặc có vWF

Có một số yếu tố VIII cô đặc có nguồn gốc huyết tương chứa vWF.
  • Chỉ định khi có chảy máu trung bình, nặng hoặc cần phẫu thuật.
  • Tương tự như yếu tố VIII, 1 đơn vị vWF:Act/kg cân nặng có thể nâng nồng độ vWF:Act bệnh nhân lên được 2%.
  • Liều: 15 đơn vị (ui) FVIII/kg/ngày cho chảy máu trung bình và 30 đơn vị FVIII/kg cho chảy máu nặng, nhắc lại mỗi 24 giờ.
  • Đối với những trường hợp phẫu thuật lớn: cần duy trì cả nồng độ yếu tố VIII và vWF: Act ≥ 50% ít nhất 3 ngày sau mổ hoặc kéo dài lâu hơn tùy vào tình trạng lâm sàng. Nồng độ cần đạt và thời gian duy trì tùy thuộc vào từng cá nhân dựa vào loại phẫu thuật, tiền sử chảy máu, lượng yếu tố VIII và vWF có sẵn. Những trường hợp bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao thì tránh nâng nồng độ lên quá cao (> 150%) kết hợp với tranexamic acid.

VWF cô đặc

  • Nguồn gốc huyết tương hoặc tái tổ hợp.
  • Liều thông thường 40-80 ui vWF:Act/kg; có thể nhắc lại 40-50 ui/kg sau 8-24h tùy thuộc vào tình trạng chảy máu trên lâm sàng.
Lưu ý:
  • Yếu tố VIII tái tổ hợp không chứa vWF, vì vậy không dùng được cho người bệnh von Willebrand.
  • Trong một số trường hợp nồng độ VIII cơ sở của người bệnh thấp thì cần cân nhắc bổ sung thêm yếu tố VIII sau khi dùng vWF tinh khiết.
  • Cần theo dõi nồng độ yếu tố VIII và vWF hàng ngày để điều chỉnh liều.

Điều trị hỗ trợ

  • Tranexamic acid:
    • Chỉ định: chảy máu niêm mạc như chảy máu răng miệng, rong kinh…
    • Chống chỉ định: đái máu.
    • Liều lượng: 15-25 mg/kg mỗi 6-8 giờ, uống hoặc tiêm tĩnh mạch chậm.
    • Dung dịch tranexamic acid 5% dùng để ngậm, súc họng trong trường hợp chảy máu lợi hoặc sau nhổ răng.
Kiểm soát rong kinh bằng thuốc tránh thai đường uống chứa estrogen hoặc progesterone.

Điều trị biến chứng

  • Thiếu máu: bổ sung sắt, truyền khối hồng cầu trong trường hợp thiếu do mất máu.
  • Điều trị các bệnh lây qua đường truyền máu.
  • Điều trị các biến chứng khác nếu có.

Quản lý và theo dõi bệnh nhân von Willebrand

Giống như người bệnh mắc các rối loạn chảy máu di truyền khác, người bệnh vWD cần được quản lý, tư vấn và điều trị tốt để có thể sống chung với bệnh. Nội dung quản lý bao gồm:
  • Lập hồ sơ quản lý.
  • Cấp thẻ người bệnh bao gồm các thông tin về chẩn đoán, mức độ bệnh và tình trạng có chất ức chế yếu tố đông máu.
  • Tư vấn về bệnh và tư vấn di truyền.
  • Điều trị chảy máu và hạn chế biến chứng chảy máu: sử dụng chế phẩm máu và các thuốc, biện pháp hỗ trợ. Đối với vWD typ 3 có biểu hiện chảy máu nhiều cần bổ sung định kỳ yếu tố đông máu để hạn chế biến chứng do chảy máu gây ra, liều thông thường 40-60 ui/kg cân nặng x 2 lần/tuần.
  • Phối hợp với các chuyên ngành có liên quan trong chăm sóc toàn diện: Răng hàm mặt, ngoại khoa, sản khoa…
  • Kiểm tra định kỳ mỗi 1-3 tháng và điều trị nếu có các bệnh nhiễm qua đường truyền máu và các kháng thể kháng yếu tố đông máu.

Xét nghiệm theo dõi điều trị

  • Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: đánh giá mức độ thiếu máu; thực hiện khi vào viện và định kì hàng tháng, hoặc khi lâm sàng nghi ngờ mất máu, thiếu máu, theo dõi điều trị thiếu máu.
  • Đông máu cơ bản (Fibrinogen, PT, APTT, TT) và định lượng yếu tố VIII, vWF:Ag, vWF:Act, vWF phụ thuộc tiểu cầu… hàng ngày để đánh giá hiệu quả của điều trị và điều chỉnh liều yếu tố đông máu hoặc khi nghi ngờ có kháng thể chống yếu tố đông máu.
  • Sinh hóa: chức năng gan, thận, sắt, ferritin, protein, albumin và các chỉ số khác tùy thuộc vào tình trạng của người bệnh.
  • Vi sinh: kiểm tra HBV, HCV, HIV theo quy định để theo dõi nguy cơ lây nhiễm các bệnh qua đường truyền máu; cấy máu, cấy vết thương tìm vi khuẩn và nấm khi nghi ngờ có nhiễm trùng máu, nhiễm trùng vết thương…
  • Chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, X-quang): đánh giá tình trạng chảy máu, tắc mạch và các bệnh lý kèm theo.

BỆNH VON WILLEBRAND MẮC PHẢI

Bệnh von Willebrand mắc phải là tình trạng suy giảm số lượng hoặc chất lượng yếu tố von Willebrand (vWF) thứ phát, do các bệnh lý nền như bệnh tự miễn, rối loạn tăng sinh lympho, tăng sinh tủy, ung thư, bệnh lý tim mạch hoặc các nguyên nhân khác.
Đây là bệnh rất hiếm. Cơ chế làm cho vWF bị bất thường có thể do một trong các nhóm nguyên nhân sau:
  • Kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.
  • Hấp thụ lên bề mặt tiểu cầu hoặc tế bào biến hình (transformed cell).
  • Tăng phân giải protein.

Chẩn đoán

Trong bệnh von Willebrand mắc phải, hiện không có một xét nghiệm đơn lẻ nào đủ khả năng để loại trừ hoàn toàn hoặc khẳng định chắc chắn chẩn đoán.
  • Các kết quả xét nghiệm gợi ý như bệnh von Willebrand bẩm sinh.
  • Không ghi nhận tiền sử chảy máu bất thường trước đó và cũng không có tiền sử gia đình có người chảy máu bất thường.
  • Đồng thời phát hiện các bệnh lý kèm theo như ung thư, tự miễn, tăng sinh lympho, tăng sinh tủy…
  • Có tăng sinh bất thường gamma globulin.
  • Có sự hiện diện của kháng thể kháng yếu tố von Willebrand.

Điều trị

  • Điều trị tình trạng chảy máu theo cách tương tự như trong bệnh von Willebrand.
  • Dùng IgIV trong các trường hợp bệnh von Willebrand mắc phải trên nền MGUS hoặc khi có tăng IgG.
  • Gạn huyết tương khi có tình trạng tăng sinh gamma globulin.
  • Phối hợp điều trị các bệnh lý kèm theo.

Tài liệu tham khảo

  1. Quyết định Số: 1832/QĐ-BYT. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. 2022