Quá liều thuốc chặn Canxi

Post key: 08be5771-daa1-5e3c-84f2-e62efed353f7
Slug: qua-lieu-thuoc-chan-canxi
Excerpt: Ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi (thuốc đối kháng kênh canxi) là tình trạng cấp cứu thường gặp, đe dọa tính mạng. Cần nhận diện sớm bằng hội chứng hạ huyết áp và nhịp tim chậm (đặc biệt ngừng xoang/ block nhĩ-thất); phân biệt với quá liều thuốc chẹn beta, clonidine và các thuốc ức chế giao cảm. Hỗ trợ tuần hoàn-hô hấp là nền tảng: duy trì đường thở, thông khí; điều trị hạ huyết áp/loạn nhịp theo diễn tiến, theo dõi điện tim và sinh tồn (thường tối thiểu 6 giờ với dạng tan nhanh; 18–24 giờ với dạng giải phóng chậm, nhất là verapamil). Thuốc giải độc/đặc hiệu gồm canxi tĩnh mạch (canxi clorua hoặc canxi gluconat; có thể lặp lại sau 5–10 phút), liệu pháp tăng insulin-euglycemia/HIE, nhũ tương lipid (ILE) trong trường hợp nặng, cùng các thuốc vận mạch khi sốc kháng trị. Than hoạt hoặc tẩy rửa đường ruột được cân nhắc ở một số trường hợp; lọc máu thường không hiệu quả do đặc tính gắn protein và thể tích phân bố lớn.
Recognized tags: chan-doan, dieu-tri, cap-cuu

GIỚI THIỆU

Thuốc đối kháng kênh canxi (thuốc chẹn kênh canxi) được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực, co thắt mạch vành, bệnh cơ tim phì đại, rối loạn nhịp tim trên thất, hiện tượng Raynaud và đau nửa đầu. Tình trạng độc tính do thuốc chẹn kênh canxi có thể xuất hiện khi dùng đúng liều điều trị (thường liên quan đến bệnh lý dẫn truyền tim tiềm ẩn hoặc do tương tác thuốc) hoặc do dùng quá liều một cách vô tình hay cố ý (tự tử). Quá liều thuốc chẹn kênh canxi thường đe dọa tính mạng và là một trong những nguyên nhân quan trọng của tử vong do thuốc. Đặc biệt, chỉ cần một viên cũng có thể gây nguy hiểm đến tính mạng ở trẻ nhỏ.

CƠ CHẾ GÂY ĐỘC

Thuốc chẹn kênh canxi làm giảm sự xâm nhập của canxi qua kênh canxi của tế bào týp L, tác động trên cơ trơn mạch máu, cơ tim và tuyến tụy. Nhờ đó, thuốc gây giãn mạch vành và ngoại vi, giảm co bóp tim, làm chậm dẫn truyền tại nút nhĩ thất và ức chế hoạt động của nút xoang. Hạ huyết áp do giảm sức cản mạch ngoại vi có thể được bù trừ bằng nhịp tim nhanh phản ứng; tuy nhiên phản xạ này thường bị suy giảm do các tác động ức chế đồng thời lên nút Nhĩ Thất và nút Xoang. Ngoài ra, các thuốc này còn tạo độc tính thông qua cơ chế “độc chuyển hóa”, do chúng làm tăng sự phụ thuộc chuyển hóa carbohydrate của tim thay vì sử dụng các axit béo tự do thông thường. Tác dụng độc hại này phối hợp với sự ức chế bài tiết insulin của tuyến tụy, khiến tim khó sử dụng carbohydrate trong bối cảnh sốc.
A. Ở liều điều trị, các dihydropyridin (amlodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine và nisoldipine) chủ yếu tác động lên mạch máu (gây giãn mạch). Ngược lại, các phenylalkylamines (verapamil) và benzothiazepine (diltiazem) tác động chính lên tim, dẫn đến giảm sức co bóp cơ tim và làm chậm nhịp tim. Quá liều verapamil và diltiazem thường diễn tiến nghiêm trọng nhất với sốc tim; trong khi quá liều dihydropyridin thường ít nghiêm trọng hơn và có biểu hiện chủ yếu là sốc giãn mạch. Tuy nhiên, trong trường hợp quá liều nặng, tính chọn lọc nêu trên có thể bị mất.
B. Nimodipine có tác dụng mạnh hơn trên động mạch não, vì vậy thường được dùng để giảm co thắt mạch não ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện.
C. Các tương tác quan trọng có thể làm tăng mức độ độc tính. Hạ huyết áp có xu hướng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta, nitrat hoặc cả hai, đặc biệt ở bệnh nhân có giảm thể tích sau điều trị bằng thuốc lợi tiểu. Nhóm bệnh nhân dùng disopyramide hoặc các thuốc ức chế tim khác, cũng như người có bệnh cơ tim nặng, có nguy cơ hạ huyết áp. Các thuốc kháng sinh macrolide, nước ép bưởi và các thuốc ức chế enzym cytochrom P450 CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ thuốc chẹn kênh canxi trong máu. Rối loạn nhịp chậm đe dọa tính mạng có thể xuất hiện khi dùng đồng thời thuốc chẹn beta và verapamil, và có thể gây ngừng tim sau tiêm tĩnh mạch. Đồng thời sử dụng diltiazem và statin có thể dẫn đến tiêu cơ vân và tử vong.
D. Dược động học: sự hấp thu thuốc bị chậm khi dùng các chế phẩm giải phóng kéo dài; do đó khởi phát độc tính có thể đến muộn vài giờ. Hầu hết các thuốc này có tính gắn kết với protein cao và thể tích phân bố lớn. Chúng được thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan và phần lớn bị chuyển hóa đáng kể ngay trong lần đầu qua gan. Trong một báo cáo trên hai bệnh nhân dùng quá liều verapamil (nồng độ trong huyết thanh 2.200 và 2.700 ng/mL), thời gian bán thải lần lượt là 7,8 và 15,2 giờ.
Phân mức độ nặng và định hướng nơi tiếp nhận điều trị

LIỀU ĐỘC

  • Liều điều trị thông thường hàng ngày của từng tác nhân được liệt kê trong Bảng II – 18.
  • Khoảng cách giữa liều điều trị và liều độc tương đối nhỏ, do đó có thể xuất hiện độc tính nghiêm trọng ngay cả khi dùng liều điều trị thông thường.
  • Bất kỳ liều nào vượt quá phạm vi điều trị thông thường phải được xem là có thể đe dọa tính mạng người bệnh.
  • Lưu ý rằng nhiều thuốc phổ biến có sẵn trong các công thức phóng thích chậm, có thể gây khởi phát độc tính muộn hoặc kéo dài.

LÂM SÀNG

A. Các đặc điểm chính của ngộ độc thuốc đối kháng canxi là hạ huyết áp và nhịp tim chậm.
  1. Tụt huyết áp có thể xuất phát từ giãn mạch ngoại vi (sốc giãn mạch), giảm sức co bóp của tim và nhịp tim chậm (sốc tim), hoặc phối hợp cả hai. Dihydropyridin thường gây sốc giãn mạch, trong khi verapamil và diltiazem gây giãn mạch kèm sốc tim. Sốc do dùng quá liều thuốc chẹn kênh canxi có thể không đáp ứng (kháng trị) với các biện pháp hỗ trợ thông thường.
  2. Nhịp tim chậm có thể do nhịp chậm xoang, block AV độ hai hoặc độ ba, hoặc ngừng xoang với bộ nối làm chủ nhịp. Các rối loạn nhịp này thường gặp nhất khi dùng quá liều verapamil và diltiazem.
  3. Hầu hết các thuốc chẹn kênh canxi không tác động rõ lên dẫn truyền tại thất, vì vậy thời gian QRS thường không bị ảnh hưởng. Thời gian PR có thể kéo dài ngay cả khi dùng verapamil ở liều điều trị.
  4. Phù phổi không do tim và tổn thương do thiếu máu cục bộ ở ruột, não hoặc thận có thể xảy ra như biến chứng của quá liều và cũng cần được xem xét trong xử trí.
B. Ngoài ra, các biểu hiện lâm sàng khác gồm buồn nôn và nôn, nhiễm toan chuyển hóa (liên quan đến hạ huyết áp và/hoặc rối loạn chuyển hóa ở tim) và tăng đường huyết (do ức chế bài tiết insulin).
Giảm insulin máu làm suy giảm sự hấp thu glucose của cơ tim, từ đó giảm sức co bóp và góp phần gây hạ huyết áp. Trong một nghiên cứu, mức độ tăng đường huyết tương quan với mức độ nghiêm trọng của quá liều.
Tình trạng tri giác thường bình thường; tuy nhiên ở trường hợp nặng có thể xuất hiện biểu hiện thờ ơ, lẫn lộn và co giật, có lẽ liên quan đến giảm tưới máu não.

CHẨN ĐOÁN

Khi ghi nhận hạ huyết áp và nhịp tim chậm, đặc biệt nếu có ngưng xoang hoặc block AV mà không kèm QRS dãn rộng, cần nghĩ đến ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi.
Chẩn đoán phân biệt bao gồm quá liều thuốc chẹn beta, clonidine và các thuốc ức chế giao cảm khác. Sự xuất hiện của tăng đường huyết ở bệnh nhân không bị tiểu đường kèm độc tính tim là gợi ý cho ngộ độc thuốc chẹn kênh canxi (ngược với ngộ độc thuốc chẹn beta, trong đó đường huyết thường giảm).

A. Ngưỡng nồng độ ngộ độc.
Nồng độ thuốc trong huyết thanh hoặc máu không được cung cấp rộng rãi. Diltiazem và verapamil có thể được phát hiện trong sàng lọc nước tiểu.
B. Các cận lâm sàng hữu ích khác bao gồm điện giải đồ, đường huyết, BUN, creatinine, khí trong máu động mạch và điện tâm đồ kèm theo dõi tim. Siêu âm tim tại giường có thể giúp xác định đặc điểm huyết động sinh lý, qua đó hỗ trợ định hướng điều trị.

ĐIỀU TRỊ

Các biện pháp cấp cứu và hỗ trợ

  1. Khai thông và duy trì đường thở, đồng thời hỗ trợ thông khí nếu cần.
  2. Điều trị hôn mê, hạ huyết áp và loạn nhịp tim (nếu có). Hỗ trợ tim phổi giúp gan có thêm thời gian chuyển hóa thuốc; có thể cân nhắc áp dụng trong những trường hợp ngộ độc nghiêm trọng. Atropine và tạo nhịp tim, dù mức độ thành công khác nhau, vẫn cần cân nhắc ở những tình huống loạn nhịp chậm góp phần gây hạ huyết áp.
  3. Theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và điện tâm đồ trong ít nhất 6 giờ sau khi uống các hợp chất tan rã nhanh. Đối với các sản phẩm giải phóng chậm, đặc biệt verapamil, thời gian theo dõi cần kéo dài hơn (24h đối với verapamil và 18h đối với các thuốc khác). Với bệnh nhân có triệu chứng, cần theo dõi trong ít nhất 24 giờ.

Thuốc đặc hiệu và thuốc giải độc (Antidote)

1. Canxi
Canxi có thể giúp đảo ngược tình trạng suy giảm sức co bóp của cơ tim ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, canxi không làm đảo ngược tình trạng suy nút xoang hoặc giãn mạch ngoại vi; đồng thời có các ảnh hưởng khác nhau trên dẫn truyền tại nút AV.
Chỉ định và liều:
Dùng canxi clorua 10% với liều 10 mL (0,1–0,2 mL / kg) IV, hoặc canxi gluconat 10% với liều 20–30 mL (0,3–0,4 mL / kg) IV.
Có thể lặp lại sau mỗi 5–10 phút nếu cần.
Trong một số ca báo cáo, liều cao tới 10–15g trong 1–2giờ và 30g trong 12 giờ đã được sử dụng mà không thấy độc tính canxi rõ ràng. Clorua canxi chỉ nên dùng qua đường truyền TM trung tâm.
2. Liệu pháp tăng insulin máu / bình ổn đường huyết (HIE)
HIE đã cho thấy hiệu quả trong các mô hình động vật ngộ độc verapamil nặng và cũng có nhiều báo cáo thành công khi áp dụng ở người.
Cơ chế giả định: liệu pháp này có thể tăng vận chuyển glucose, lactate và oxy vào tế bào cơ tim và đồng thời điều chỉnh tình trạng giảm insulin máu do chẹn canxi, từ đó cải thiện chuyển hóa carbohydrate của tế bào cơ tim và làm tăng sức co bóp cơ tim.
Tương tự canxi, HIE không có khả năng đảo ngược tình trạng giãn mạch, chẹn dẫn truyền hoặc nhịp tim chậm do thuốc đối kháng canxi gây ra.
a. Liều insulin: 1 U/kg, sau đó truyền 1–10 U/kg/h.
b. Dự phòng hạ đường huyết: để tránh hạ đường huyết, bệnh nhân được tiêm một liều ban đầu glucose (25 g hoặc 50 mL D50W); trẻ em: 0,5 g / kg như D25W. Sau đó tiêm bổ sung và truyền để duy trì đường huyết giữa 100 và 200 mg%.
c. Theo dõi: ban đầu kiểm tra mức đường huyết 10 phút một lần, sau đó cứ 30–60phút/lần. Hạ kali máu có thể xảy ra, do đó cần điều chỉnh.
3. Nhũ tương lipid tiêm truyền tĩnh mạch (ILE)
ILE đã cho thấy nhiều hứa hẹn qua nghiên cứu trên động vật và một số trường hợp báo cáo ngộ độc verapamil và diltiazem nghiêm trọng ở người.
Liều thông thường:
Tiêm tĩnh mạch 100 mL (1,5 mL / kg trọng lượng khối cơ – lean body weight) nhũ tương lipid 20%. Chế phẩm thường được sử dụng để tăng cường dinh dưỡng. Có thể lặp lại hai lần cách nhau 5 phút, với tổng số là ba liều.
Sau bolus, có thể truyền với liều 0,25–0,5 mL/kg/phút, duy trì trong một giờ; tổng liều tối đa không quá 10–12 mL/kg trong 30–60 phút đầu tiên.
4. Thuốc vận mạch
Thuốc vận mạch thường được dùng để xử trí sốc do chẹn canxi.
Trong một số tình huống, cần sử dụng liều cao bất thường để điều trị sốc kháng trị.
Thuốc vận mạch giúp duy trì chức năng tuần hoàn, nhưng đôi khi có thể làm tăng nguy cơ gây các biến cố thiếu máu cục bộ.
Khuyến cáo sử dụng liệu pháp canxi và HIE trước; nếu không đáp ứng thì mới dùng vận mạch.
Nguyên tắc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào sinh lý bệnh:
Đối với sốc tim có nhịp tim chậm, cân nhắc epinephrine, glucagon, dobutamine, isoproterenol và chất ức chế phosphodiesterase (milrinone).
Trường hợp sốc giãn mạch, cân nhắc dùng norepinephrine, phenylephrine và vasopressin.
5. Glucagon
Glucagon được báo cáo có thể làm tăng huyết áp ở những bệnh nhân hạ huyết áp kháng trị và cũng có thể hỗ trợ điều trị rối loạn nhịp chậm.
Có thể bắt đầu bằng bolus tĩnh mạch ở người lớn với liều 5 mg (0,05 mg/kg), lặp lại sau 10 phút nếu không đáp ứng; lưu ý bệnh nhân có thể bị nôn ói sau tiêm.
6. Các liệu pháp mới nổi (bằng chứng lợi ích trong nghiên cứu trên động vật; kinh nghiệm trên người còn hạn chế)
Levosimendan (tác dụng làm cơ tim nhạy cảm với tác động của canxi và tăng sức co bóp, đồng thời cũng là thuốc giãn mạch); methylene blue (ức chế sự giải phóng oxit nitric và có thể hữu ích cho sốc giãn mạch, đặc biệt là do amlodipine); cyclodextrins, chẳng hạn như sugammadex (có thể bao bọc và cô lập verapamil tại vị trí tác dụng).
C. Tẩy thuốc khỏi cơ thể: Dùng than hoạt tính bằng đường uống nếu không có chống chỉ định. Đối với trường hợp uống lượng lớn chế phẩm thuốc chẹn canxi dạng phóng thích chậm, nên xem xét tẩy rửa toàn bộ ruột, kết hợp với cho than hoạt lặp lại nhiều lần.
D. Tăng cường đào thải: Do thuốc chẹn canxi gắn kết với protein rộng rãi và có thể tích phân bố lớn, vì vậy lọc máu không hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

  1. QUÁ LIỀU THUỐC CHẸN KÊNH CAN-XI. Tác giả: Neal L. Benowitz. Người dịch: Mạch Văn Quang