Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và Hội chứng tan máu urê tăng (HUS)

Post key: 0c74393c-e7af-51ad-b1cb-3edc73792a4b
Slug: ban-xuat-huyet-giam-tieu-cau-huyet-khoi-ttp-va-hoi-chung-tan-mau-ure-tang-hus
Excerpt: Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và hội chứng tan máu ure tăng (HUS) là các bệnh huyết khối vi mạch (TMA) gây giảm tiểu cầu, tan máu vi mạch và tổn thương cơ quan. Bài viết trình bày cơ chế bệnh sinh (thiếu ADAMTS13 trong TTP; rối loạn điều hòa bổ thể/hoặc liên quan Shiga-toxin trong HUS), biểu hiện lâm sàng – xét nghiệm, tiêu chí chẩn đoán xác định và các chẩn đoán phân biệt (DIC, HELLP, TMA do thuốc, TMA sau ghép, TMA liên quan ung thư). Đồng thời nêu phân loại TTP di truyền và TTP mắc phải, hướng xử trí cấp cứu theo từng nhóm: TTP thứ phát (trao đổi huyết tương, truyền huyết tương tươi, phối hợp methylprednisolone, hỗ trợ truyền máu/tiểu cầu, các trường hợp dai dẳng/tái phát/không đáp ứng), TTP di truyền (truyền huyết tương dự phòng), và điều trị HUS theo thể STEC-HUS và aHUS (điều trị hỗ trợ; và với aHUS nhấn mạnh thuốc ức chế bổ thể cùng với trao đổi huyết tương trong tình huống nghi ngờ khi chưa có eculizumab). Tài liệu tham khảo: Quyết định số 1832/QĐ-BYT (2022) về hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học.
Recognized tags: chan-doan, dieu-tri, xet-nghiem, cap-cuu, khan-cap, bo-y-te

GIỚI THIỆU

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) và Hội chứng tan máu ure tăng (HUS) là những bệnh thuộc nhóm huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy: TMA), đặc trưng bởi sự hình thành huyết khối trong lòng các vi mạch, gây giảm tiểu cầu, tan máu vi mạch và suy giảm chức năng cơ quan. TTP và HUS có thể tồn tại dưới dạng di truyền hoặc mắc phải.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

TTP

Tình trạng thiếu hụt ADAMTS13 (do di truyền hoặc mắc phải) dẫn đến sự dư thừa von Willebrand, yếu tố có vai trò quan trọng trong cơ chế ngưng tập tiểu cầu. Hậu quả là hình thành huyết khối tại hệ vi mạch, từ đó gây tổn thương và suy chức năng cơ quan diễn tiến nhanh chóng.

HUS

Cơ chế bệnh sinh của HUS có thể liên quan đến độc tố của vi khuẩn, ví dụ E.coli, Salmonella hoặc các vi khuẩn Gram âm (thường gặp ở trẻ em). Ngoài ra, HUS cũng có thể phát sinh do rối loạn quá trình điều hòa bổ thể ở thể không điển hình (aHUS).

BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI (TTP)

Triệu chứng

Trường hợp TTP điển hình dựa theo ngũ chứng gồm: thiếu máu tan máu vi mạch, giảm tiểu cầu, rối loạn thần kinh, sốt và suy thận.
Trên thực hành, hiếm khi ghi nhận đầy đủ cả ngũ chứng; do đó, nếu trì hoãn chẩn đoán và điều trị có thể làm chậm trễ can thiệp. Vì vậy, cần chủ động nghĩ đến TTP khi có biểu hiện tan máu huyết khối vi mạch kèm giảm tiểu cầu trên lâm sàng và xét nghiệm nhưng không xác định được nguyên nhân.

Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng của TTP tương đối đa dạng.
- Ở giai đoạn sớm, triệu chứng thường không đặc hiệu: sốt, mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy…
- Khi bệnh tiến triển, các biểu hiện gợi ý thiếu máu tan máu, giảm tiểu cầu và thiếu máu cục bộ thường nổi bật hơn, bao gồm:
  • Thiếu máu và xuất huyết;
  • Rối loạn thần kinh: thiếu máu cục bộ, nhức đầu, lú lẫn, hôn mê;
  • Đau ngực, hiếm gặp nhồi máu cơ tim;
  • Suy thận.

Xét nghiệm

- Giảm số lượng tiểu cầu (thường < 30G/l).
- Bằng chứng của tan máu vi mạch không do miễn dịch:
  • Giảm huyết sắc tố và hematocrit;
  • Giảm haptoglobin;
  • Có mảnh hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi: theo khuyến cáo của hội đồng tiêu chuẩn quốc tế về huyết học (ICSH), cần tính tỷ lệ mảnh vỡ hồng cầu khi quan sát tối thiểu 1.00 hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi. Tỷ lệ mảnh vỡ hồng cầu > 1% gợi ý TMA; trong khi đó, trên 4% cũng có thể xuất hiện mảnh vỡ hồng cầu trong chẩn đoán TMA liên quan đến ghép tế bào gốc tạo máu do quá trình điều trị (hóa trị, xạ trị).
  • Tăng bilirubin toàn phần và gián tiếp; LDH tăng;
  • Phản ứng Coombs trực tiếp âm tính.
- Các xét nghiệm đông máu:
  • APTT, PT, fibrinogen: bình thường;
  • Tăng D-Dimer và/ hoặc FDP.
- Tăng ure, creatinine.
- Giảm hoạt tính ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13):
  • Đây là xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán TTP; nồng độ ADAMTS13 huyết tương < 10% có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán TTP;
  • ADAMTS13 có thể giảm nhẹ trong nhiều bệnh lý khác nhau cũng như các bệnh lý tan máu vi mạch khác. Các nghiên cứu gần đây cho thấy ADAMTS13 < 20 % có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán TTP.
- Kháng thể kháng ADAMTS13: dương tính.
- Xét nghiệm kháng thể tự miễn: ANA, LA.
Phác đồ xét nghiệm
Xét nghiệm Kết quả
Vòng đầu
Số lượng tiểu cầu Giảm
Huyết sắc tố Giảm
Haptoglobin Giảm
Tiêu bản máu ngoại vi Có mảnh vỡ hồng cầu
Hồng cầu lưới Tăng
Nước tiểu Protein niệu
Bilirubin, creatinin, LDH Tăng
Coombs trực tiếp Âm tính
APTT, PT, Fibrinogen Bình thường
D-Dimer/FDP/FM Tăng
Vòng 2
Hoạt tính ADAMTS-13 Giảm
Kháng thể kháng ADAMTS13 Dương tính (TTP mắc phải)

Chẩn đoán xác định

  • Có tối thiểu 3/5 triệu chứng lâm sàng và ADAMTS 13 < 10%.

Chẩn đoán phân biệt

Phân biệt với đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

  • Về mặt lâm sàng, việc phân biệt TTP với DIC đôi khi khó khăn, đặc biệt khi DIC kèm suy đa phủ tạng.
  • Ở bệnh nhân DIC, có thể đồng thời xuất hiện TMA cùng với các bệnh lý nền như chảy máu, nhiễm trùng, ung thư…
  • Do tình trạng tiêu thụ yếu tố đông máu trong DIC, xét nghiệm thường ghi nhận PT và APTT kéo dài, fibrinogen giảm, D-dimer tăng cao.
  • Các chỉ số PT, APTT và fibrinogen ở bệnh nhân TTP- HUS thường nằm trong giới hạn bình thường, trong khi ở DIC lại kéo dài bất thường; mặc dù D- Dimer đều tăng ở cả hai hội chứng này.

Phân biệt với Hội chứng tan máu tăng men gan và giảm tiểu cầu (HELLP)

Hội chứng HELLP thường gặp ở thai phụ có nhiễm độc thai nghén và thường xuất hiện vào giai đoạn 3 tháng cuối của thai kỳ, trong khi TTP có thể xảy ra ở mọi thời điểm trong suốt thai kỳ. Dù cả hai tình trạng đều biểu hiện giảm tiểu cầu và có liên quan đến huyết khối vi mạch, thì trong TTP thường nổi bật hơn là rối loạn thần kinh; ngược lại, HELLP chủ yếu biểu hiện suy gan với men gan tăng cao.

Bảng phân biệt triệu chứng của TTP với HUS, HELLP, DIC

Biểu hiện TTP HUS HELLP DIC
Rối loạn thần kinh +++ +/- +/- +/-
Suy thận +/- +++ + +/-
Sốt +/- -/+ - +/-
Tan máu +++ ++ ++ +++
Giảm tiểu cầu +++ ++ ++ +++
Bất thường xét nghiệm đông máu - - +/- +++
Suy gan +/- +/- +++ +/-

Các trường hợp TMA do thuốc

  • TMA có thể xuất hiện trong các tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị Ticlodipine; bệnh nhân thường ghi nhận giảm nặng ADAMTS13 do hiện diện kháng thể kháng ADAMTS13 và có đáp ứng với trao đổi huyết tương.
  • Điều trị bằng Clopidogrel gây TMA thường khởi phát trong tuần đầu tiên, không liên quan đến giảm ADAMTS 13 và kháng thể kháng ADAMTS13.
  • Một số thuốc khác có thể liên quan gồm quinine, cyclosporine, tacrolimus, estrogen…
  • Một số thuốc như mitomycin và gemcitabine có thể gây TMA; nồng độ ADAMTS13 thường bình thường hoặc giảm nhẹ.

TMA sau ghép

  • TMA xảy ra ở bệnh nhân ghép tạng và ghép tế bào gốc tạo máu có thể do nhiễm trùng, ghép chống chủ, thải ghép hoặc do thuốc.

TMA liên quan đến ung thư

  • TMA có thể gặp ở bệnh nhân ung thư dạ dày, vú, phổi, tuyến tiền liệt... và thường xuất hiện ở bệnh nhân di căn. Cơ chế bao gồm tình trạng tắc nghẽn vi tuần hoàn do tế bào ung thư, huyết khối vi mạch, DIC và hóa trị liệu.
  • Phần lớn bệnh nhân có ADAMTS13 bình thường hoặc giảm nhẹ.

Xếp loại

TTP di truyền

  • Hội chứng Upshaw - Schulman (USS): Đây là thể bệnh khá hiếm; biểu hiện gồm tan máu vi mạch, giảm tiểu cầu và có xu hướng tái phát nhiều lần, với tỷ lệ tử vong rất cao. Xét nghiệm ghi nhận ADAMTS13 giảm nặng; phân tích DNA cho thấy có đột biến gen mã hóa tổng hợp ADAMTS13 nằm trên nhiễm sắc thể 9q34.
  • Biểu hiện lâm sàng tương tự TTP mắc phải, tuy nhiên thường gặp ở trẻ em với các biểu hiện vàng da, tan máu sơ sinh. Không có bất đồng về nhóm máu hệ ABO cũng như hệ Rh và các hệ nhóm máu khác; các biểu hiện bệnh lý này thường tái phát nhiều lần trong thời niên thiếu của trẻ.

TTP mắc phải

Tình trạng thiếu hụt men ADAMTS13 thường là hậu quả của một bệnh lý nền hoặc do tác dụng của thuốc; trong nhiều trường hợp không thể xác định được căn nguyên.

  • Mắc phải xác định được nguyên nhân:
    • Do thuốc: Thuốc tránh thai, ticlopidine, cyclosporin…;
    • Sau truyền tuỷ, ghép tạng;
    • Thai nghén: Sau đẻ và nhiễm độc thai nghén nặng.
  • Mắc phải: Không xác định được nguyên nhân. Nhóm này bao gồm TTP kinh điển ở người lớn và TTP - HUS không liên quan độc tố của E.coli 0157: H7 ở trẻ em.

Điều trị

Lưu ý:

Trước khi tiến hành điều trị cần thực hiện đầy đủ các xét nghiệm đánh giá theo phần phác đồ xét nghiệm và các xét nghiệm nhằm tìm nguyên nhân, bao gồm: chụp CT, MRI sọ não, chức năng gan, thận, các xét nghiệm tìm bệnh lý tự miễn, xét nghiệm tìm ổ ung thư, xét nghiệm gen (nếu có)… Đồng thời thực hiện các xét nghiệm về tế bào máu, đông máu, sinh hóa và ADAMTS 13 trong suốt quá trình điều trị để theo dõi và đánh giá.

Điều trị TTP thứ phát

Điều trị bệnh chính và kết hợp với các phương pháp điều trị sau:

a. Trao đổi huyết tương
  • Mục đích: Loại kháng thể (trong trường hợp TTP) và cung cấp ADAMTS13.
  • Thường sử dụng huyết tươi đông lạnh hoặc huyết tương đã tách tủa (cryosupernatant). Cần bắt đầu ngay khi có các biểu hiện: giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán vi quản và không tìm được nguyên nhân khác gây nên những bất thường này. Trao đổi huyết tương sớm giúp giảm tỷ lệ tử vong của TTP từ 90% xuống còn khoảng 10-30%.
  • Liều lượng: 40 - 60 ml/kg cân nặng (1,0 - 1,5 thể tích huyết tương), tiến hành ngày 1 lần, kéo dài tối thiểu thêm 2 ngày sau khi số lượng tiểu cầu và LDH về bình thường.
  • Nếu sau 7 ngày không đáp ứng: tăng tần số 2 lần/ngày.
b. Truyền huyết tương tươi
  • Chỉ định: Khi không thể tiến hành trao đổi huyết tương hoặc thời gian chờ để trao đổi huyết tương ≥ 12 giờ.
  • Liều lượng: 20 - 40ml/kg cân nặng/ 24 giờ; cần lưu ý tình trạng quá tải.
c. Truyền khối hồng cầu:
  • Khi thiếu máu nặng.
d. Truyền tiểu cầu:
  • Chỉ truyền tiểu cầu khi chảy máu nặng đe dọa tính mạng người bệnh.
e. Thuốc kết hợp
  • Methylprednisolone: Phối hợp với trao đổi huyết tương; thường dùng methylprednisolone liều 2mg/kg cân nặng/ 24 giờ bằng đường truyền tĩnh mạch, trong 3 ngày liền. Trường hợp không đáp ứng, có thể tăng methylprednisolone: 1g/24 giờ.
  • Acid folic: Tất cả người bệnh TTP thứ phát được điều trị acid folic liều 3-5mg/24 giờ bằng đường uống.
  • Thuốc kháng tiểu cầu: Aspirin liều thấp có thể sử dụng khi SLTC > 50G/L.
  • Thuốc chống đông: Người bệnh có nguy cơ huyết khối; sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp khi SLTC > 50G/L.
f. Những trường hợp TTP dai dẳng (Số lượng tiểu cầu < 150G/L, LDH không về bình thường sau 7 ngày trao đổi huyết tương):
  1. Tiến hành trao đổi huyết tương với liều gấp đôi: 80ml/kg cân nặng /lần hoặc 40ml/kg cân nặng 2 lần mỗi ngày và thực hiện trao đổi huyết tương bằng huyết tương đã tách tủa (cryosupernatant);
  2. Gammaglobulin: Liều 2g/kg cân nặng/ 24 giờ;
  3. Vincristin: 1mg/ 24 giờ, tuần 2 lần trong 4 tuần.
g. Những trường hợp TTP tái phát:
  • Có thể kết hợp corticoid với cắt lách hoặc dùng rituximab.
h. Những trường hợp không đáp ứng với các biện pháp điều trị thông thường:
  • Có thể xem xét chỉ định điều trị bằng rituximab với liều 375mg/ lần/ tuần x 4 tuần.
i. Theo dõi, đánh giá tiến triển qua các chỉ số
  • Tình trạng tổn thương thần kinh.
  • Lượng huyết sắc tố.
  • Số lượng tiểu cầu.
  • Nồng độ LDH, ure, creatinin máu.

Điều trị TTP di truyền

  • Không tiến hành trao đổi huyết tương; chỉ truyền huyết tương tươi. Điều trị dự phòng bằng truyền huyết tương 3-4 tuần/ lần.
  • Đối với người lớn, phác đồ điều trị TTP và HUS tương tự nhau; vì vậy việc phân biệt rõ ràng 2 hội chứng này nhiều khi không nhất thiết phải đặt ra.

HỘI CHỨNG TAN MÁU URÊ TĂNG (HUS)

Triệu chứng

Triệu chứng lâm sàng

HUS được đặc trưng bởi 3 biểu hiện: huyết khối vi mạch, giảm tiểu cầu và tổn thương thận. Mức độ biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh.

Theo cách phân chia cổ điển, HUS gồm 2 thể:

  • Thể HUS điển hình (D+ HUS), còn được gọi là thể liên quan tiêu chảy: có nhiễm trùng E.Coli kèm tiêu chảy; có thể gặp ở bất kỳ lứa tuổi nào nhưng thường gặp nhất ở trẻ em dưới 10 tuổi.
  • Thể HUS không điển hình (D-HUS), còn được gọi là thể không liên quan tiêu chảy: không có nhiễm trùng E.Coli và không có tiêu chảy; thể này ít gặp hơn thể D+HUS.

Hiện nay, HUS được chia thành 2 thể bệnh chính: STEC-HUS (90%) do độc tố của vi khuẩn (Shiga-toxin (Stx) producing Escherichia Coli-STEC) và aHUS-atypical HUS (10%) trong các trường hợp không liên quan đến E Coli; cơ chế là do rối loạn điều hòa hệ thống bổ thể bởi đột biến gen hoặc do sự xuất hiện của các tự kháng thể. Bệnh thường khởi phát do các tác nhân như nhiễm trùng, ung thư, vắc xin, bệnh tự miễn…

Các triệu chứng thường gặp:

  • Thường gặp ở trẻ em.
  • Tiêu chảy, thường phân có máu.
  • Đau bụng, quặn và đầy hơi.
  • Nôn.
  • Sốt.

Tất cả các trường hợp HUS, bất kể nguyên nhân gì, đều có thể có tổn thương mạch máu dẫn đến tan máu không do tự miễn và tổn thương thận; do đó xuất hiện các triệu chứng tùy theo mức độ bệnh: thiếu máu, tiểu sẫm, phù, tăng huyết áp.

Xét nghiệm

Các xét nghiệm phản ánh tình trạng tan máu vi mạch, tổn thương thận và giảm tiểu cầu:

  • Hb thường < 10g/l.
  • Tăng hồng cầu lưới; có mảnh vỡ hồng cầu trên tiêu bản máu ngoại vi.
  • Giảm haptoglobin.
  • Tăng LDH.
  • TC < 150G/l, thường gặp < 40G/l.
  • Tăng ure, creatinin.
  • Có hồng cầu và protein trong nước tiểu.
  • Nồng độ ADAMTS 13 > 10%.

Xét nghiệm tìm nguyên nhân:

  • STEC HUS: xét nghiệm phát hiện bằng chứng E. Coli sinh độc tố Shiga.
  • a HUS: C3, C4, yếu tố H bổ thể, kháng thể kháng yếu tố H, B, I; xét nghiệm đột biến gen.

Chẩn đoán xác định

  • Xét nghiệm ADAMTS 13 hoạt tính > 10%.
  • STEC-HUS: dựa vào lâm sàng, có tiền sử tiêu chảy khoảng 2 tuần trước đó, thiếu máu tan máu không do miễn dịch, suy thận. STEC-HUS: xét nghiệm thấy độc tố vi khuẩn hoặc nuôi cấy có vi khuẩn trong phân. Có thể dựa vào sinh thiết thận để chẩn đoán xác định.
  • a HUS: chẩn đoán sau khi loại trừ TTP, STEC-HUS và TMA thứ phát khác.

Chẩn đoán phân biệt

  • DIC: có thay đổi các chỉ số đông máu huyết tương, trong khi ở HUS không thấy có sự thay đổi này.
  • TTP: ADAMTS13 hoạt tính < 10%, trong khi với HUS tỷ lệ này vẫn > 10%.

Điều trị

Các xét nghiệm theo dõi điều trị tương tự TTP.

Với STEC-HUS:

Điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ, bao gồm đảm bảo cân bằng nước, điện giải, kiểm soát huyết áp và lọc thận tùy theo mức độ suy thận. Việc sử dụng kháng sinh, Eculizumab và PEX, truyền huyết tương, ức chế miễn dịch còn nhiều tranh cãi, thường không được khuyến cáo với STEC-HUS.

Với a HUS:
  • Khuyến cáo hàng đầu trong điều trị aHUS là thuốc ức chế hoạt hóa và sản xuất bổ thể C5a, C5b do gắn với C5.
  • Trao đổi huyết tương liều 60-75ml/kg hoặc truyền huyết tương liều 10-20 ml/kg với bệnh nhân nghi ngờ aHUS khi không có Eculizumab.
  • Đảm bảo cân bằng nước, điện giải thông qua lượng dịch, loại dịch cần truyền.
  • Kiểm soát huyết áp bằng thuốc hạ huyết áp và lượng dịch đưa vào.
  • Lọc thận tùy theo mức độ suy của thận.
  • Ghép thận.
  • Ức chế miễn dịch như corticoid, cyclophosphamid phối hợp trao đổi huyết tương được sử dụng trong trường hợp aHUS có kháng thể chống yếu tố H bổ thể (Complement factor H).

TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ tử vong của TTP-HUS rất cao (95%) nếu không được điều trị; chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, nhất là sau khi phương pháp trao đổi huyết tương được áp dụng rộng rãi, giúp 80 - 90% người bệnh được cứu sống.

Tài liệu tham khảo

  1. Quyết định Số: 1832/QĐ-BYT. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. 2022