Nhiễm nấm xâm nhập ở bệnh nhân huyết học

Post key: 22c18132-1b52-5ad3-9505-189ca516d150
Slug: nhiem-nam-xam-nhap-o-benh-nhan-huyet-hoc
Excerpt: Nhiễm nấm xâm nhập (invasive fungal infection) là nhiễm nấm máu hoặc nấm lan tỏa ở nội tạng (gan, lách…). Đây là bệnh nhiễm trùng cơ hội thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (giảm bạch cầu hạt trung tính, sau ghép tế bào gốc tạo máu, sử dụng corticoid kéo dài). Bài viết trình bày: (1) định nghĩa, nguyên nhân (Candida, Aspergillus và nấm hiếm), yếu tố nguy cơ theo mức độ; (2) chẩn đoán nhiễm Candida và Aspergillus xâm nhập, các mức độ proven/probable/possible và các xét nghiệm hỗ trợ (cấy máu, sinh thiết, beta-D-glucan, galactomannan, chẩn đoán hình ảnh CT, T2Candida/PCR); (3) điều trị dự phòng ở bệnh nhân huyết học nguy cơ trung bình và cao, kèm liều dùng theo khuyến cáo; (4) điều trị bệnh nhân nhiễm nấm xâm nhập: nguyên tắc lựa chọn thuốc, điều trị theo kinh nghiệm (khi sốt kéo dài sau 72 giờ), điều trị đặc hiệu Candida và Aspergillus, thời gian điều trị và chuyển đổi đường dùng khi ổn định. Tài liệu tham khảo: Quyết định 1832/QĐ-BYT (Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học) năm 2022.
Recognized tags: chan-doan, dieu-tri, du-phong, xet-nghiem, hinh-anh, bo-y-te

GIỚI THIỆU

Nhiễm nấm xâm nhập (invasive fungal infection) là tình trạng nhiễm nấm máu hoặc nhiễm nấm sâu lan tỏa ở nội tạng, bao gồm gan, lách…
  • Đây là một bệnh nhiễm trùng cơ hội thường gặp ở người bệnh suy giảm miễn dịch, đặc biệt trong các tình huống giảm bạch cầu hạt trung tính, sau ghép tế bào gốc tạo máu hoặc đang sử dụng corticoid kéo dài…
  • Tỷ lệ tử vong ước tính của bệnh nhân nhiễm Candida máu khoảng 40%, và nhiễm Aspergillus phổi từ 50 - 75%.

NGUYÊN NHÂN

  • Candida : Ở bệnh nhân bệnh máu ác tính không được dự phòng, tỷ lệ nhiễm nấm xâm nhập do Candida khoảng 8 - 24%. Candida có thể tồn tại trên da và niêm mạc của người bình thường; khi mất tính toàn vẹn của hàng rào da và niêm mạc (chủ yếu là các tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa do hóa trị) sẽ tạo điều kiện để Candida xâm nhập vào mô tạng và vào máu. Một đường xâm nhập phổ biến khác của Candida là qua catheter tĩnh mạch trung tâm. Biểu hiện thường gặp nhất của nhiễm Candida xâm nhập là nhiễm Candida máu, trong khi các trường hợp nhiễm nấm sâu ở nội tạng ít gặp hơn.
  • Aspergillus : Ở bệnh nhân lơ xê mi tủy cấp, tỷ lệ nhiễm nấm xâm nhập do Aspergillus khoảng 2 - 28%. Đường xâm nhập chủ yếu của Aspergillus là qua đường không khí, gây tổn thương tại xoang và đường hô hấp. Biểu hiện hay gặp nhất là viêm phổi.
  • Các loại nấm hiếm gặp khác: Mucormycosis, Fusarium spp và Scedosporium spp.

YẾU TỐ NGUY CƠ

Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm
Nguy cơ Yếu tố
Thấp
  • Ghép tự thân;
  • Lơ xê mi lympho cấp trẻ em (trừ viêm phổi do Pneumocystic carinii);
  • U lympho.
Trung bình
  • BCTT 0,1-0,5 G/l < 3 tuần;
  • BC lympho < 0,5 G/l + kháng sinh;
  • Lớn tuổi;
  • Có sonde tĩnh mạch trung tâm.
Trung bình cao
  • BCTT 0,1-0,5 G/l > 3-5 tuần;
  • Lơ xê mi tủy cấp;
  • Tia xạ toàn thân;
  • Ghép đồng loài với người cho hòa hợp.
Cao
  • BCTT < 0,1 G/l > 3 tuần;
  • BCTT < 0,5 G/l > 5 tuần;
  • Tổn thương niêm mạc miệng và đường tiêu hóa do hóa trị;
  • Sử dụng kháng sinh phổ rộng dài ngày;
  • Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dài ngày;
  • Bệnh nhân có đặt catheter tĩnh mạch trung tâm (CVC, PICC line, Port-a-cath);
  • Bệnh nhân lơ xê mi cấp hoặc rối loạn sinh tủy giai đoạn muộn, bệnh tái phát/ kháng thuốc;
  • Bệnh nhân lơ xê mi tủy cấp trên 65 tuổi;
  • Bệnh nhân ghép đồng loài không cùng huyết thống.
  • Bệnh nhân có nhiều bệnh lý mạn tính kèm theo: đái tháo đường, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, nhiễm virus đường hô hấp, toàn trạng theo ECOG kém;
  • Suy giảm chức năng thực bào do hội chứng rối loạn sinh tủy;
  • Tình trạng kê sinh của nấm Aspergillus ở đường hô hấp từ trước; ký sinh của nấm Candida ở nhiều vị trí trong cơ thể;
  • Phòng điều trị không có HEPA filter, gần khu vực đang sửa chữa cải tạo phòng ốc;
  • Bệnh nhân được cấy ghép các dụng cụ nhân tạo: stent, sonde...

CHẨN ĐOÁN

Nhiễm Candida xâm nhập

Nhiễm Candida xâm nhập được ghi nhận dưới 2 hình thức: nhiễm Candida máu và nhiễm Candida lan tỏa ở nội tạng (gan, lách, thận, hệ thần kinh trung ương, mắt, nội tâm mạc…).
a. Triệu chứng lâm sàng của nhiễm Candida máu rất đa dạng, bao gồm:
  • Sốt, đặc biệt ở bệnh nhân đã sử dụng kháng sinh mạnh phổ rộng.
  • Tổn thương da dạng ban hoặc nốt đỏ.
  • Tổn thương tại mắt: viêm màng bồ đào và võng mạc.
  • Tổn thương cơ kiểu áp xe (hiếm gặp).
  • Trường hợp nặng hơn có thể tiến triển sốc nhiễm trùng và suy đa tạng.
b. Triệu chứng xét nghiệm của nhiễm Candida xâm nhập gồm:
  • Cấy máu dương tính với Candida; tuy nhiên chỉ 50% trường hợp nhiễm Candida máu đạt kết quả dương tính.
  • Sinh thiết tổ chức tại vị trí tổn thương cho thấy Candida.
  • Phát hiện beta-D-glucan, là một thành phần của vách tế bào nấm; xét nghiệm này không đặc hiệu cho Candida vì beta-D-glucan có thể hiện diện ở nhiều loại nấm khác nhau. Do đó, khuyến cáo thực hiện beta-D-glucan đồng thời với cấy máu và sinh thiết tổ chức để nâng cao giá trị chẩn đoán.
  • Xét nghiệm T2Candida: phát hiện và khuếch đại ADN của nấm Candaida từ bệnh phẩm máu bằng kỹ thuật cộng hưởng từ; thời gian có thể cho kết quả sau 3 - 5 giờ, sớm hơn đáng kể so với kỹ thuật nuôi cấy.
  • Xét nghiệm PCR: phát hiện ADN của nấm Candida. Ưu điểm của kỹ thuật này là nhạy hơn trong bối cảnh bệnh nhân nhiễm Candida lan tỏa ở tạng.

Nhiễm Aspergillus xâm nhập

Nhiễm Aspergillus xâm nhập chủ yếu biểu hiện ở phổi và xoang, xảy ra sau khi hít phải bào tử nấm. Ít gặp hơn, có thể gặp các trường hợp xâm nhập qua đường tiêu hóa hoặc trực tiếp qua da do tiếp xúc.
a. Triệu chứng lâm sàng của nhiễm Aspergillus phổi:
  • Sốt.
  • Đau ngực.
  • Khó thở.
  • Ho, có thể ho ra máu.
Tuy nhiên, ngay cả khi không có các triệu chứng điển hình cũng không thể loại trừ nhiễm Aspergillus ở bệnh nhân nguy cơ cao; do bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính thường chỉ biểu hiện sốt mà không có triệu chứng khu trú tại phổi.
b. Triệu chứng xét nghiệm của nhiễm Aspergillus phổi:
  • Chụp cắt lớp vi tính phổi: ghi nhận một hoặc nhiều nốt tổn thương nhu mô phổi có hoặc không kèm theo hình ảnh hang hóa; tổn thương xâm nhập cây phế quản ngoại vi (dấu hiệu tree-in-bud); tổn thương lan tỏa dạng kính mờ (dấu hiệu halo).
  • Xét nghiệm phát hiện galactomannan huyết thanh: đây là một thành phần chính của vách tế bào nấm Aspergillus.
  • Nhuộm soi và cấy đờm hoặc dịch rửa phế quản thấy nấm Aspergillus.
  • Sinh thiết tổn thương phổi dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính: thấy hình ảnh nấm sợi xâm nhập mô phế quản gần các mạch máu, kèm hình ảnh hoại tử.
  • Xét nghiệm ADN của nấm Aspergillus bằng kỹ thuật PCR.

Chẩn đoán mức độ

  • Nhiễm nấm xâm nhập có bằng chứng (proven): phát hiện thành phần tế bào nấm kèm theo bằng chứng tổn thương tổ chức, hoặc nuôi cấy phát hiện nấm từ bệnh phẩm lấy ở các vị trí vô trùng (ví dụ phổi hoặc da).
  • Nhiễm nấm xâm nhập nhiều khả năng (probable): có biểu hiện lâm sàng phù hợp với nhiễm nấm xâm nhập và phát hiện được nấm gây bệnh bằng phương pháp nuôi cấy hoặc marker sinh học (beta-D-glucan, galactomannan).
  • Có thể nhiễm nấm xâm nhập (possible): chỉ có triệu chứng lâm sàng và yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm nhập, nhưng không có bằng chứng về vi nấm học.

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG Ở BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO

Khuyến cáo dự phòng nhiễm nấm xâm nhập trên bệnh nhân huyết học nguy cơ trung bình và cao

Theo Mạng ung thư Quốc gia Hoa Kỳ - 2018
Bệnh lý- Nguy cơ Thuốc chống nấm dự phòng Thời gian điều trị dự phòng
Lơ xê mi lympho cấp Fluconazol, itraconazol hoặc Micafungin, Amphotericin B Đến khi hết giai đoạn giảm bạch cầu hạt trung tính
Hội chứng rối loạn sinh tủy
Lơ xê mi tủy cấp 		Posaconazol (khuyến cáo mạnh)
Voriconazol, Fluconazol, itraconazol, Micafungin hoặc Amphotericin B
Ghép tế bào gốc tự thân có tình trạng viêm niêm mạc Fluconazol, hoặc Micafungin (cả 2 đều được khuyến cáo mạnh) itraconazole
Ghép tế bào gốc tự thân không có tình trạng viêm niêm mạc Cân nhắc không cần dự phòng (khuyến cáo trung bình)
Ghép tế bào gốc đồng loài (giai đoạn giảm bạch cầu hạt trung tính) Fluconazol, hoặc Micafungin (cả 2 đều được khuyến cáo mạnh)
Voriconazol, Posaconazol, hoặc Amphotericin B (khuyến cáo trung bình) itraconazole 		Trong giai đoạn giảm bạch cầu hạt trung tính
Ghép tế bào gốc đồng loài có bệnh ghép chống chủ Posaconazol (khuyến cáo mạnh), Voriconazol, Echinocandin, hoặc Amphotericin B (tất cả được khuyến cáo trung bình) itraconazole Đến khi hết triệu chứng của bệnh ghép chống chủ

Liều lượng thuốc kháng nấm

Liều thuốc chống nấm dự phòng
Thuốc Liều dự phòng
Posaconazole, dung dịch uống 200 mg uống 3 lần/ngày
Posaconazole, viên 300 mg uống 1 lần/ngày (2 lần vào ngày đầu)
Amphotericin B dạng lipid, khí dung 12,5 mg khí dung 2 lần/tuần
Amphotericin B dạng lipid, truyền tĩnh mạch 50 mg mỗi 48 giờ hoặc 5 mg/kg 2 lần/tuần
Caspofungin 50 mg/ngày, truyền tĩnh mạch
Micafungin 50-100 mg/ngày, truyền tĩnh mạch
Fluconazole 400 mg uống 1 lần/ngày
Itraconazole, viên nang 200 mg uống 2 lần/ngày
Voriconazole 200 mg uống 2 lần/ngày

ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM NẤM XÂM NHẬP

Nguyên tắc điều trị

  • Khi lựa chọn thuốc kháng nấm, cần cân nhắc một số yếu tố, bao gồm tình trạng bệnh nhân, tác nhân gây bệnh, thuốc sẵn có và vị trí nhiễm trùng.
  • Khởi đầu điều trị bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch, sau đó chuyển sang đường uống khi bệnh nhân đáp ứng tốt và chức năng đường tiêu hóa còn nguyên vẹn.
  • Đối với các tác nhân gây bệnh có khả năng kháng nhiều loại thuốc kháng nấm, việc lựa chọn cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ.
  • Phối hợp điều trị kháng nấm với nâng đỡ miễn dịch, bao gồm: giảm liều corticoid (nếu đang sử dụng); cân nhắc sử dụng G-CSF và truyền bạch cầu hạt nếu dự tính bạch cầu hạt không hồi phục trong 3-4 ngày tiếp theo.
  • Rút sớm catheter tĩnh mạch trung tâm nếu có thể.
  • Thực hiện cấy máu cách ngày ở bệnh nhân nhiễm nấm máu.

Điều trị theo kinh nghiệm

a. Thời điểm điều trị:
  • Nếu sau 72 giờ, ở bệnh nhân giảm bạch cầu hạt < 0,5 G/l đang điều trị kháng sinh phổ rộng thích hợp mà vẫn tồn tại sốt > 38ºC hoặc sốt tái diễn sau 3-7 ngày, thì cần bắt đầu điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm ngay.
b. Thuốc lựa chọn:
  • Caspofungin 70 mg/ngày 1, sau đó 50 mg/ngày truyền tĩnh mạch.
  • Amphotericin B dạng lipid 3-5 mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch.
  • Amphotericin B dạng desoxycholate 0,5-1 mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch.
  • Voriconazole 6 mg/kg/12 giờ trong ngày 1, sau đó 3 mg/kg/12 giờ truyền tĩnh mạch hoặc 200 mg/12 giờ uống.
  • Itraconazole 250 mg/ngày truyền tĩnh mạch.
c. Thời gian điều trị:
  • Ít nhất 14 ngày.
  • Trong giai đoạn giảm bạch cầu hạt.

Điều trị nhiễm Candida xâm nhập

a. Lựa chọn hàng 1:
  • Echinocandin (caspofungin: Liều nạp 70mg, sau đó 50mg/ngày; micafungin 100mg/ ngày; anidulafungin: Liều nạp 200mg, sau đó 100mg/ngày).
  • Amphotericin B dạng lipid 3-5mg/kg/ngày.
  • Amphotericin B dạng desoxycholate 0,5-1 mg/kg/ngày (trong trường hợp không có khả năng dùng echinocandin hoặc amphotericin B dạng lipid).
b. Lựa chọn thay thế:
  • Fluconazole liều nạp 800mg (12mg/kg), sau đó 400mg (6mg/kg)/ ngày cho các bệnh nhân có tình trạng lâm sàng không quá nặng và chưa sử dụng azole trước đó.
  • Voriconazole truyền tĩnh mạch 400mg (6mg/kg) 2 lần/ ngày trong 2 ngày đầu, sau đó 200-300mg (3-4 mg/kg) 2 lần/ ngày.
c. Khi tình trạng lâm sàng ổn định, có thể chuyển sang dùng thuốc đường uống:
  • Fluconazole uống 400mg (6 mg/kg)/ngày ở bệnh nhân lâm sàng ổn định, cấy máu âm tính và kháng nấm đồ nhạy với fluconazole.
  • Voriconazole uống 200-300mg (3-4 mg/kg) x 2 lần/ngày ở bệnh nhân lâm sàng ổn định, cấy máu âm tính và kháng nấm đồ nhạy với voriconazole.
d. Thời gian điều trị:
  • Tối thiểu 2 tuần sau khi cấy máu âm tính, hết giai đoạn giảm bạch cầu hạt và không còn triệu chứng do nhiễm candida máu.

Điều trị nhiễm Aspergillus xâm nhập

a. Lựa chọn hàng 1:
  • Voriconazole truyền tĩnh mạch 400mg (6mg/kg) 2 lần/ngày trong 2 ngày đầu; sau đó 200-300mg (3-4 mg/kg) 2 lần/ngày.
  • Amphotericin B dạng lipid 3-5 mg/kg/ngày.
  • Amphotericin B dạng desoxycholate 0,6-0,7 mg/kg/ngày (áp dụng khi không có khả năng sử dụng voriconazole hoặc amphotericin B dạng lipid).
b. Chuyển sang đường uống khi tình trạng lâm sàng ổn định:
  • Voriconazole đường uống 200-300mg (3-4 mg/kg) 2 lần/ngày.
c. Điều trị cứu vãn:
  • Posaconazole dung dịch uống 200mg x 3 lần/ngày; hoặc truyền tĩnh mạch 300mg x 2 lần trong ngày đầu, sau đó 300mg/ngày.
  • Itraconazole uống 200 mg x 2 lần/ngày.
  • Phối hợp Voriconazole + Echinocandin.
d. Thời gian điều trị:
  • Tối thiểu 6-12 tuần, tùy thuộc mức độ suy giảm miễn dịch, vị trí nhiễm nấm và đáp ứng với điều trị.
  • Tiếp tục điều trị dự phòng nếu bệnh nhân vẫn duy trì thuốc ức chế miễn dịch.

Tài liệu tham khảo

  1. Quyết định Số: 1832/QĐ-BYT. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. 2022.