Ngộ độc Paracetamol

GIỚI THIỆU

Khi sử dụng quá liều, phần lớn paracetamol được hấp thu trong vòng 2 giờ và nồng độ đỉnh đạt được vào khoảng 4 giờ. Khoảng 90% paracetamol chuyển hoá tại gan qua hai con đường sulphat hoá và glucuronid hoá; phần còn lại được các enzym thuộc hệ cytochrome P-450 (chủ yếu tại gan) chuyển hoá thành N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).

Khi uống quá liều paracetamol, quá trình sulphat hoá bị bão hoà làm tăng hình thành NAPQI, từ đó gây độc cho tế bào gan.
NAPQI gắn vào màng tế bào gan và gây tổn thương lớp màng lipid kép của tế bào gan.
Glutathione của gan là chất chống oxy hoá chủ yếu; chất này gắn và trung hoà NAPQI. Trong ngộ độc paracetamol, glutathione bị cạn kiệt, dẫn đến hoại tử và tổn thương gan.
Tổn thương tế bào gan chủ yếu ở vùng 3 (trung tâm tiểu thùy) do tại đây nồng độ các chất oxy hoá cao nhất; trong trường hợp ngộ độc nặng, hoại tử có thể lan đến vùng 1 và 2.
Tổn thương thận là hoại tử ống thận do NAPQI theo cơ chế tương tự gây tổn thương gan; ngoài ra, suy thận còn có thể do giảm huyết áp và hội chứng gan thận.

Nguyên nhân:

Paracetamol nhìn chung là thuốc tương đối an toàn. Tuy nhiên khi dùng quá liều hoặc dùng ở liều điều trị vẫn có thể gây ngộ độc ở bệnh nhân suy dinh dưỡng, nghiện rượu, điều trị động kinh, dùng thuốc chống lao, hoặc có bệnh gan.
Nguyên nhân ngộ độc chủ yếu là tự tử. Ngoài ra, có thể gặp ngộ độc paracetamol ở bệnh nhân dùng paracetamol kéo dài và hoặc phối hợp nhiều loại thuốc chứa paracetamol để giảm đau như hỗn hợp thần kinh, Decolgen, Pamin, Rhumenol... Trong nhóm bệnh nhân ngộ độc, một nửa trường hợp là do hỗn hợp thần kinh.

Thuốc giải độc:

Vai trò của NAC (N-Acetylcystein) với các biệt dược như: Acemuc, Mucomyst,...

Thúc đẩy chuyển hoá paracetamol theo con đường sulphat (con đường không gây độc).
Là tiền chất của glutathione.
Giống như glutathione trong việc chuyển NAPQI thành chất không độc.
Có lợi cho tình trạng suy gan bằng các cơ chế không đặc hiệu, ví dụ: cải thiện vi tuần hoàn của gan.

CHẨN ĐOÁN

Liều paracetamol gây ngộ độc là > 150mg/kg cân nặng.

Hỏi bệnh

Tiến hành hỏi bệnh nhân hoặc người nhà về việc sử dụng paracetamol hoặc các chế phẩm có chứa paracetamol. Cần khai thác chính xác thời gian uống thuốc, liều dùng và việc uống một lần hay nhiều lần, vì các yếu tố này liên quan trực tiếp đến thời điểm lấy máu xét nghiệm và việc đối chiếu với biểu đồ Rumack–Matthew để quyết định chỉ định thuốc giải độc đặc hiệu hay không.

Triệu chứng

Diễn tiến được chia thành 4 giai đoạn:

Giai đoạn	Thời gian	Đặc điểm
1	Trước 24 giờ	Bệnh nhân thường không có triệu chứng; có thể gặp buồn nôn, nôn.
2	1-3 ngày	Khó chịu hoặc đau hạ sườn phải là triệu chứng thường gặp. AST, ALT tăng nhanh và đạt nồng độ đỉnh từ 48-72 giờ; có thể tăng đến 15 000 – 20000 IU/l. Viêm gan nhiễm độc khi nồng độ ALT hoặc AST > 1000. Ở bệnh nhân sống thì enzym gan nhanh chóng trở về bình thường. Có thể xuất hiện rối loạn đông máu: tỉ lệ prothrombin giảm, tăng thời gian prothrombin và INR, tăng bilirubin máu và suy thận (hoại tử ống thận).
3	3-4 ngày	Đối với các ca nặng có thể tiến triển thành suy gan tối cấp với các biểu hiện: vàng da, bệnh não gan, rối loạn đông máu, tăng amylase máu, suy đa tạng và tử vong. Toan chuyển hoá nặng kèm theo tăng lactat.
4	Từ ngày 5 - 2 tuần	Giai đoạn phục hồi: cấu trúc và chức năng gan dần trở về bình thường.

Cận lâm sàng

Công thức máu.
Sinh hoá: ure, glucose, creatinin, điện giải đồ, AST, ALT, khí máu động mạch, đông máu cơ bản, tổng phân tích nước tiểu. Khi có tăng AST, ALT cần làm thêm bilan viêm gan vi rút.
Định tính paracetamol trong dịch dạ dày và nước tiểu; đồng thời lấy máu để định lượng nồng độ paracetamol.
Nếu bệnh nhân hôn mê cần xét nghiệm thêm các loại thuốc ngủ, an thần.

Chẩn đoán xác định

Dựa vào hỏi bệnh: bệnh nhân có uống paracetamol với liều gây ngộ độc.
Lâm sàng: biểu hiện theo 4 giai đoạn.
Xét nghiệm: sinh hoá cho thấy có tăng ALT, AST và có rối loạn đông máu, toan chuyển hoá. Định lượng paracetamol máu (xin xem phần điều trị).

ĐIỀU TRỊ

Các biện pháp hồi sức A,B,C

Hồi sức nhằm hỗ trợ các chức năng sống, đặc biệt là hô hấp, tuần hoàn và thần kinh khi các dấu hiệu sinh tồn không ổn định. Cần lưu ý rằng tình trạng bệnh nhân có thể diễn tiến nặng do đến viện muộn hoặc ngộ độc có thể kèm theo các chất khác.

Loại bỏ chất độc

Rửa dạ dày

Khi bệnh nhân đến bệnh viện sớm, trong vòng giờ đầu.
Có thể tiến hành muộn nếu bệnh nhân uống các thuốc làm chậm quá trình lưu chuyển thuốc qua dạ dày hoặc các chế phẩm giải phóng chậm.
Số lượng dịch rửa 3-5 lít; dung dịch nước pha muối ăn 5g/lít.

Than hoạt đơn liều

Liều lượng: 1-2g/kg ở trẻ em; 50-100g ở người lớn.
Mặc dù than hoạt hấp phụ thực sự NAC và có thể làm giảm nồng độ chất này trong máu đến 29% nhưng chưa có ý nghĩa lâm sàng; vì vậy không cần tăng lượng NAC lên và cũng không cần đợi than hoạt ra khỏi dạ dày mới cho NAC. Với phác đồ dùng NAC hiện nay, có các bằng chứng gợi ý rằng liều NAC vượt xa lượng NAC thực tế cần thiết. Quan sát thực tế cho thấy ở tất cả bệnh nhân được dùng NAC trong vòng 8 giờ đầu sau quá liều đều có kết quả cuối cùng tốt như nhau, kể cả khi quá liều là với số lượng paracetamol lớn.
Trong trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc và phải dùng than hoạt đa liều, có thể cho xen kẽ than hoạt và NAC cách nhau 1-2 giờ.

N- acetylcystein (NAC)

Chỉ định dùng NAC

Trường hợp ngộ độc acetaminophen (thường gọi là paracetamol) cấp, đối chiếu nồng độ acetaminophen máu tại thời điểm ≥ 4 giờ trên đồ thị Rumack matthew ở ngưỡng điều trị.
Nghi ngờ uống một liều cấp > 150 mg/kg (tổng liều 7,5 g) trong điều kiện không định lượng được nồng độ acetaminophen máu sau uống quá 8 giờ.
Bệnh nhân không rõ thời gian uống và có nồng độ acetaminophen máu > 10mcg/ml (66µmol/l).
Bệnh nhân có tiền sử uống acetaminophen và có tổn thương gan ở bất kỳ mức độ nào.
Bệnh nhân đến viện muộn (> 24 giờ sau uống) và có tổn thương gan (từ tăng nhẹ aminotransferase {AST, ALT} đến suy gan tối cấp) cùng với việc uống acetaminophen quá liều điều trị.

Đồ thị Rumack–Matthew

Đồ thị thể hiện nồng độ paracetamol máu theo thời gian sau khi dùng quá liều paracetamol cấp.

Đồ thị Rumack–Matthew

Ví dụ: nếu xét nghiệm nồng độ paracetamol máu là 30 mg/L tại thời điểm 12 giờ (tức xét nghiệm tại thời điểm 12 sau uống paracetamol) thì nằm dưới ngưỡng cần điều trị NAC; tuy nhiên nếu đối chiếu tại thời điểm 13 giờ (tức xét nghiệm tại thời điểm 12 sau uống paracetamol) thì đạt ngưỡng cần chỉ định điều trị NAC.

Công cụ: Rumack–Matthew và phác đồ NAC đường uống cho ngộ độc Paracetamol

Trường hợp ngộ độc cấp

Sơ đồ tiếp cận trường hợp ngộ độc Paracetamol cấp

Nếu bệnh nhân đến viện từ 1-8 giờ sau uống

Định lượng paracetamol:

Tại thời điểm 2 giờ, hoặc ngay khi bệnh nhân vào viện, đối với trẻ em dùng dạng dung dịch.
Tại thời điểm 4 giờ, hoặc ngay khi bệnh nhân vào viện, đối với người lớn dùng dạng viên và cho mọi lứa tuổi. Nếu uống dạng giải phóng chậm thì cần định lượng paracetamol máu lần 2 sau mẫu lần thứ nhất 4 giờ.
Khi có kết quả, đối chiếu với đồ thị điều trị để đánh giá việc dùng NAC; nếu bệnh nhân uống dạng giải phóng chậm thì ngay cả khi nồng độ dưới ngưỡng điều trị vẫn phải dùng NAC.
Chú ý: với trẻ em lấy máu định lượng tại thời điểm 2 giờ nhưng phải đối chiếu trên đồ thị tại thời điểm 4 giờ.
Nếu không định lượng được paracetamol trong vòng 8 giờ thì truyền NAC ngay.
Nếu định lượng được paracetamol trong vòng 8 giờ thì chỉ dùng NAC khi nồng độ nằm trong vùng cần điều trị; nếu nồng độ dưới ngưỡng điều trị thì ngừng NAC.

Nếu bệnh nhân đến viện từ 8-24 giờ sau uống

Dùng NAC ngay lập tức, sau đó: định lượng paracetamol máu, ALT, AST.
Nếu nồng độ paracetamol dưới ngưỡng điều trị và ALT bình thường thì ngừng NAC.
Nếu nồng độ paracetamol trên ngưỡng điều trị hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Nếu bệnh nhân đến viện > 24 giờ sau uống hoặc không rõ thời gian

Truyền NAC ngay lập tức, sau đó xét nghiệm paracetamol, ure, creatinin, glucose máu, đông máu cơ bản, tiểu cầu, khí máu động mạch.
Nếu nồng độ paracetamol máu không phát hiện được và ALT bình thường thì ngừng NAC.
Nếu phát hiện được paracetamol trong máu hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Trường hợp ngộ độc mạn

Truyền NAC ngay lập tức, sau đó định lượng paracetamol máu và ALT.

Nếu nồng độ paracetamol máu < 120 umol/l (<20mg/l) và ALT bình thường thì không cần dùng NAC.
Nếu paracetamol máu > 120 umol/l (>20 g/l) hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Sau 8 giờ truyền NAC, định lượng lại paracetamol máu và ALT.

Nếu nồng độ paracetamol < 120 umol/l (<20mg/l) và ALT bình thường hoặc giảm thì ngừng NAC.
Nếu paracetamol máu > 120 umol/l (>20 g/l) hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Sau 12 giờ xét nghiệm lại paracetamol máu và ALT:

Cho đến khi paracetamol < 120 umol/l (<20mg/l) và ALT bình thường thì ngừng NAC.

Quy trình sử dụng NAC

Có nhiều phác đồ sử dụng NAC; các phác đồ đều có hiệu quả tương đương. Thông dụng nhất gồm:

Phác đồ NAC uống trong 72 giờ và phác đồ NAC truyền tĩnh mạch trong 20 giờ.

Hiệu quả của NAC đạt tốt nhất khi được bắt đầu trước 8 giờ, sau đó hiệu quả giảm dần. Tỷ lệ viêm gan nhiễm độc < 10% khi dùng NAC trong vòng 8 giờ; tỷ lệ này tăng lên khoảng 40% nếu điều trị muộn sau 16 giờ. Trong suy gan, NAC giúp giảm tỷ lệ tử vong và hỗ trợ hồi phục tổn thương gan.

Cần theo dõi sát bilan dịch vào, ra và điện giải. Tác dụng không mong muốn của thuốc:

NAC đường uống: buồn nôn, nôn với tỷ lệ 33%; sốc phản vệ 2–3%.
NAC tĩnh mạch: 3–14% gây đỏ da tại vị trí truyền, mẩn ngứa, co thắt phế quản, sốt; sốc phản vệ có thể tăng tới 10–20%.

Quy trình NAC đường uống 72 giờ: 18 liều

Dùng 1 liều bolus ban đầu 140mg/kg cân nặng, sau đó 17 liều tiếp theo, mỗi liều 70mg/kg cân nặng; khoảng cách giữa các liều là 4 giờ. Pha thuốc với nước thành dung dịch nồng độ 5% hoặc loãng hơn; có thể cho thêm nước quả để dễ uống.
Nếu bệnh nhân nôn, cần chống nôn tích cực: Metoclopramide (primperan 10mg) tiêm tĩnh mạch; nếu không cải thiện có thể nhắc lại, tổng liều 1mg/kg cân nặng. Có thể cho thêm Diphenhydramine (Dimedron 10mg) để tránh tác dụng làm mất trương lực của metoclopramide, đặc biệt ở người trẻ. Nếu các thuốc trên không hiệu quả thì dùng Ondansetron hoặc Droperidol. Nếu nôn vẫn tiếp tục, đặt sonde dạ dày và nhỏ giọt dung dịch NAC qua sonde dạ dày trong 30 phút. Nếu vẫn không kiểm soát được nôn, chuyển bệnh nhân đến cơ sở có NAC dạng truyền tĩnh mạch. Sau khi bệnh nhân nôn và nghỉ một lát, cần dùng lại NAC với tốc độ chậm hơn và tiếp tục theo dõi.

Quy trình NAC truyền tĩnh mạch trong 20 giờ (fluimucil lọ 5 g/25 ml)

Liều khởi đầu 150mg/kg cân nặng, pha trong 200 ml glucose 5% và truyền tĩnh mạch trong 30 phút.
Liều tiếp theo 50mg/kg cân nặng, pha trong 500 ml dịch glucose 5% và truyền trong 4 giờ.
Liều cuối cùng 100 mg/kg, pha trong 1000 ml dịch glucose 5% và truyền trong 16 giờ.
Có thể pha vào dịch natrclorua 0,9 %.
Tổng liều 300 mg/kg trong 20–21 giờ.

Quy trình NAC truyền tĩnh mạch trong 12 giờ

Liều ban đầu 100mg truyền trong 2 giờ, liều tiếp theo 200mg/kg truyền trong 10 giờ.

Quy trình NAC truyền tĩnh mạch với trẻ ≤ 20 kg

Liều khởi đầu 150 mg/kg pha với glucose 5% 3 ml/kg truyền trong 15–60 phút.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong 4 giờ.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong 8 giờ.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong 8 giờ.

Quy trình NAC truyền tĩnh mạch với trẻ > 20 kg và < 40 kg

Liều khởi đầu 150 mg/kg pha trong 100 ml glucose 5% truyền trong 15–60 phút.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong 4 giờ.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong 8 giờ.
Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong 8 giờ.

Các điều trị hỗ trợ khác

Lọc máu liên tục (CVVH) phối hợp thay huyết tương nhằm hỗ trợ chức năng gan trong khi chờ ghép gan.
Ghép gan: khi bệnh nhân bị suy gan tối cấp theo tiêu chuẩn của King‟s college. Khi bệnh nhân suy gan, tiếp tục duy trì liều NAC truyền TM 6,25 mg/kg/giờ cho đến khi bệnh nhân được ghép gan hoặc bệnh não gan hồi phục hoặc INR <2.7.
Theo dõi và xét nghiệm trong quá trình điều trị: làm ure, creatinin, glucose, điện giải đồ, AST, ALT, đông máu cơ bản, bilirubin TP,TT,GT, khí máu động mạch. Trong trường hợp nặng cần làm xét nghiệm mỗi 8-12 giờ/lần. Đồng thời theo dõi chức năng hô hấp, tuần hoàn, ý thức.

CÁC TRƯỜNG HỢP ĐẶC BIỆT

Phụ nữ có thai

Paracetamol là thuốc hạ sốt giảm đau được khuyến cáo sử dụng ở phụ nữ có thai; hiện chưa ghi nhận tác dụng gây quái thai của thuốc này. Tuy nhiên, khi quá liều paracetamol có thể gây độc với thai do thuốc dễ dàng qua được nhau thai và tại thời điểm 14 tuần, bào thai đã có khả năng chuyển hoá paracetamol và tạo ra NAPQI. Việc chậm điều trị có thể dẫn đến thai chết lưu, xảy thai; vì vậy nên dùng NAC sớm. Liều NAC ở bệnh nhân có thai giống với bệnh nhân không có thai.

Người nghiện rượu

Ở người nghiện rượu, khi quá liều paracetamol có thể xuất hiện nguy cơ ngộ độc cao hơn. Một số nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ tử vong cao hơn so với người bình thường. Một số tác giả khuyến cáo hạ thấp nồng độ paracetamol trong đồ thị Rumack ở giờ thứ 4 xuống đến mức 100Pg/ml ở nhóm bệnh nhân này. Tính dễ bị ngộ độc trong bối cảnh trên được giải thích bởi dự trữ glutathione giảm khi nghiện rượu, đồng thời lượng NAPQI tạo ra nhiều hơn do ethanol gây cảm ứng hệ enzym cyp2E1.

Dùng paracetamol quá liều điều trị nhiều lần

Paracetamol được dùng lặp lại nhiều lần > 4 gam/ngày ở người lớn và 60mg/kg cân nặng ở trẻ em. Ở người lớn, tình huống dùng thuốc thường nhằm điều trị các cơn đau cấp hoặc đợt cấp của đau mạn; với trẻ em thường gặp do tai nạn điều trị. Dùng liều nhắc lại với liều cao hơn liều điều trị thường là nguyên nhân dẫn đến tử vong liên quan đến paracetamol ở trẻ dưới 6 tuổi và chiếm tới 15% tử vong ở người lớn. Đồ thị Rumack-Matthew không áp dụng cho các trường hợp này. Việc điều trị chủ yếu dựa vào lượng thuốc bệnh nhân đã uống, kèm theo tăng ALT, AST và nồng độ paracetamol máu.

Đánh giá yếu tố nguy cơ

Người lớn, trẻ em > 6 tuổi

Uống ít nhất 10 gram hoặc > 200 mg/24 giờ với thời gian uống trong vòng 24 giờ.
Uống ít nhất 6 gram hoặc > 150 g/kg với thời gian uống trong vòng ≥ 48 giờ.
Uống >4g/ngày hoặc 100 mg/kg ở người có yếu tố nguy cơ.

Trẻ em < 6 tuổi

Uống ≥ 200mg/kg trong 24 giờ.
Uống ≥ 150 mg/kg trong vòng 48.
Uống ≥ 100 mg/kg trong vòng 72 giờ.

Xét nghiệm:

AST hoặc ALT < 50 IU/l, hoặc paracetamol máu < 120 µmol/l (<20mg/l) có tiên lượng tốt.
AST, ALT > 50 IU/l hoặc paracetamol máu> 66 µmol/l là có nguy cơ cao, cần dùng NAC ngay.

Một số đối tượng có nguy cơ cao:

Những bệnh nhân nhịn đói: do chuyển hoá paracetamol theo con đường glucuronit hoá bị giảm và tăng chuyển hoá qua hệ CYP2E1, dẫn tới việc tạo ra nhiều NAPQI hơn.
Uống rượu trong vòng 5 ngày trước đó hoặc nghiện rượu: ngộ độc paracetamol ở người nghiện rượu có thể dễ bị bỏ qua do tăng transaminase được cho là do nghiện rượu. Việc biết được giá trị transaminase nền của một bệnh nhân nghiện rượu sẽ giúp chẩn đoán được nguyên nhân gây viêm gan ở đối tượng này. Ở bệnh nhân nghiện rượu, AST < 300 IU/L, ALT bình thường hoặc hơi tăng, giá trị AST thường cao gấp hơn 2 lần ALT. Trong khi đó việc dùng paracetamol quá liều kéo dài ở người nghiện rượu làm AST tăng > 300 IU/L, mặc dù tỷ lệ giữa AST và ALT không thay đổi.
Với bệnh nhân dùng paracetamol quá liều kéo dài, có hoặc không có tiền sử nghiện rượu. Ngay khi bệnh nhân này đến bệnh viện thì cần được làm xét nghiệm để biết được giá trị nền của nồng độ paracetamol máu, AST, ALT, bilirubin và prothrombin và dùng ngay NAC trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm.
Đang điều trị INH (thuốc kháng Lao) có khả năng bị ngộ độc với liều >4 gram hoặc 100mg/kg/24h.

TIÊN LƯỢNG, BIẾN CHỨNG VÀ PHÒNG TRÁNH

Tiên lượng và biến chứng

Tiên lượng:

Tiên lượng tốt khi bệnh nhân được phát hiện, đưa đến viện sớm và được dùng NAC sớm trước 8 giờ.
Tiên lượng xấu khi bệnh nhân uống số lượng lớn, đến viện muộn, có tổn thương gan và được dùng NAC chậm.

Biến chứng: suy gan thận nặng, bệnh não gan, suy đa tạng và tử vong

Phòng tránh

Người dân không nên uống paracetamol quá 3 gam/ngày; với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ không nên tự dùng paracetamol vì dù ở liều điều trị cũng có thể gây ngộ độc. Tốt nhất nên đi khám bệnh và dùng theo đơn của bác sỹ.
Tránh không dùng nhiều loại biệt dược cùng có paracetamol.

Tài liệu tham khảo

Ngộ độc Paracetamol. Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí ngộ độc. Bộ Y Tế. 31/08/2015
Cập nhật xử trí ngộ độc paracetamol (acetaminophen) – 2018. Nguyễn Trung Nguyên – Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai