Sử dụng thuốc viên và GLP-1RA trong điều trị đái tháo đường type 2

Post key: b3fc9c16-1c3e-57ed-b318-d3c6c3735d1b
Slug: su-dung-thuoc-vien-va-glp-1ra-trong-dieu-tri-dai-thao-duong-type-2
Excerpt: Tài liệu hướng dẫn lựa chọn phác đồ thuốc điều trị đái tháo đường type 2 (ĐTĐ type 2) theo các mục tiêu lâm sàng quan trọng: hiệu quả hạ glucose máu, nguy cơ hạ glucose máu, tác động lên cân nặng, tim mạch và thận, cũng như tính sẵn có/giá thành/khả năng tuân thủ. Metformin được ưu tiên khởi đầu cùng thay đổi lối sống. Ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch do xơ vữa/ nguy cơ cao, suy tim hoặc bệnh thận mạn, cần cân nhắc sớm các thuốc có lợi ích tim-mạch–thận như GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA) và/hoặc ức chế kênh SGLT2 tùy chức năng thận và chống chỉ định; nếu không dung nạp/không phù hợp SGLT2 thì bổ sung GLP-1RA đã được chứng minh lợi ích tim mạch. Phác đồ phối hợp nên tránh phối hợp trong cùng nhóm cùng cơ chế, ưu tiên cơ chế bổ sung và cân nhắc viên phối hợp để tăng tuân thủ. Phần tổng quan cũng tóm tắt ưu/nhược điểm và cách dùng của các nhóm thuốc viên hạ glucose, bao gồm sulfonylurea, metformin, glinides, TZD (pioglitazone), ức chế α-glucosidase, DPP-4i, GLP-1RA, SGLT2i và các dạng phối hợp; đồng thời nhấn mạnh nguyên tắc đánh giá lại chiến lược mỗi ~3 tháng, duy trì metformin nếu dung nạp và thận trọng nguy cơ hạ glucose khi dùng sulfonylurea/insulin ở người lớn tuổi hoặc khi glucose nền không cao. Tài liệu tham khảo theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2 ban hành kèm Quyết định số 5481/QĐ-BYT (30/12/2020).
Recognized tags: dieu-tri, algorithm, bo-y-te

GIỚI THIỆU

Trong thực hành lâm sàng, nhiều yếu tố chi phối quyết định lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường, bao gồm: mức độ hiệu quả làm giảm glucose máu, nguy cơ gây hạ glucose máu, ảnh hưởng lên cân nặng và các bệnh lý tim mạch/thận, cùng với các yếu tố về mức độ sẵn có của thuốc, giá thành và khả năng người bệnh duy trì điều trị (dễ tuân thủ).
Sơ đồ tiếp cận lựa chọn thuốc điều trị đái tháo đường type 2

TỔNG QUAN

Các yếu tố cần xem xét khi chọn lựa thuốc điều trị

  1. Hiệu quả làm giảm glucose huyết.
  2. Nguy cơ hạ glucose máu (đặc biệt với sulfonylurea, insulin).
  3. Khả năng làm tăng cân (pioglitazone, insulin, sulfonylurea).
  4. Xu hướng làm giảm cân (GLP-1 RA, ức chế SGLT2, ức chế DPP-4 với mức giảm cân ít).
  5. Các thuốc nhìn chung không ảnh hưởng nhiều đến cân nặng (ức chế enzym DPP-4, metformin).
  6. Tác động lên bệnh lý tim mạch do xơ vữa:
    • Hiệu quả có lợi (bằng chứng rõ ràng: GLP-1 RA và ức chế SGLT-2 trừ lixisenatide trung tính).
    • Có thể có lợi đối với pioglitazone và metformin.
  7. Tác động lên suy tim, đặc biệt ở bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (LVEF<45%):
    • SGLT-2i giúp giảm tiến triển suy tim và giảm nguy cơ nhập viện do duy tim.
    • Nhóm TZD chống chỉ định vì có thể làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết.
  8. Tác động trên thận:
    • Tác động có lợi: góp phần phục hồi chức năng thận, làm chậm tiến triển bệnh thận mạn, bao gồm AECi và SGLT-2i. Nếu không dung nạp hoặc chống chỉ định với SGLT-2i hoặc mức lọc cầu thận không phù hợp thì bổ sung GLP-1 RA.
    • Tác động không có lợi hoặc cần thận trọng, giảm liều khi suy thận: sulfonylurea (SU), metformin.
  9. Các đối tượng bệnh nhân đặc biệt:
    • Người cao tuổi (>65 tuổi): không cần chỉnh liều GLP-1 RA, SGLT-2i.
    • Suy thận: không cần chỉnh liều GLP-1 RA; linaglipin ở suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. SGLT-2i được ưu tiên ở bệnh nhân có eGFR 30-60 mL/phút/1,73m2 da hoặc albumin niệu>30mg/g creatinin để giảm tiến triển bệnh thận mạn.
    • Suy gan: không cần chỉnh liều GLP-1 RA, SGLT-2i đối với suy gan nhẹ hoặc trung bình. Ở bệnh nhân suy gan nặng, dapagliflozin có thể khởi trị với liều 5 mg; nếu dung nạp có thể tăng lên 10 mg. Empagliflozin không khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan nặng.
  10. Giá thuốc, mức độ sẵn có, sự dung nạp và khả năng chi trả của người bệnh.
  11. Phác đồ sử dụng dễ nhớ, dễ thực hiện và đảm bảo khả năng tuân thủ điều trị của người bệnh.

Lựa chọn cụ thể

  1. Metformin là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị bệnh nhân ĐTĐ típ 2, đi kèm với thay đổi lối sống (bao gồm kiểm soát cân nặng, chế độ ăn và tập luyện thể lực). Việc phối hợp thay đổi lối sống cùng metformin có thể thực hiện ngay từ đầu. Chỉ áp dụng thay đổi lối sống đơn thuần đối với những bệnh nhân mới được chẩn đoán, chưa có biến chứng mạn và có mức đường huyết gần bình thường.
  2. Khi các vấn đề BTMDXV, suy tim và bệnh thận mạn đã xuất hiện ở người bệnh đái tháo đường, cần hành động theo chỉ định mới, ưu tiên và không phụ thuộc phác đồ thuốc hạ đường huyết đang được áp dụng cho người bệnh:
    • Nếu người bệnh có bệnh ĐMDVX hoặc nguy cơ cao, ưu tiên lựa chọn thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 với các lợi ích rõ ràng trên tim mạch hoặc thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose (ức chế SGLT2) với mức lọc cầu thận phù hợp. (Lưu ý: Thông tin kê toa của thuốc ức chế SGLT2 liên quan đến mức lọc cầu thận eGFR thay đổi tùy theo từng hoạt chất và từng quốc gia; cần tham khảo thông tin kê toa của các thuốc ức chế SGLT2 tại Việt Nam để khởi trị hoặc tiếp tục điều trị với ức chế SGLT2).
    • Đối với người bệnh có kèm suy tim hoặc bệnh thận mạn, cân nhắc sử dụng ức chế SGLT2 để giảm nguy cơ nhập viện do suy tim và/hoặc làm chậm tiến triển bệnh thận mạn. Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc chống chỉ định, hoặc eGFR không phù hợp, cần bổ sung GLP-1 RA đã được chứng minh lợi ích trên tim mạch.
  3. Cần cân nhắc phối hợp thuốc sớm ở một số bệnh nhân ngay từ giai đoạn bắt đầu khởi trị, nhằm hạn chế thất bại điều trị và đạt mục tiêu điều trị nhanh hơn. Không lựa chọn các thuốc cùng 1 nhóm, cùng cơ chế tác dụng.
  4. Sau khi khởi trị, tiếp tục duy trì metformin nếu còn dung nạp và không có chống chỉ định.
  5. Đối với các bệnh nhân không có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc không có yếu tố nguy cơ BTMDVX: sau khi đã khởi trị metformin mà không đạt mục tiêu đường huyết thì cần cân nhắc lựa chọn các nhóm khác theo phác đồ:
    • Nếu chi phí điều trị là vấn đề chính: ưu tiên chọn SU và TZD.
    • Nếu người bệnh có nguy cơ cao hạ glucose máu: ưu tiên DPP-4i, SGLT-2i, GLP-1, TZD.
    • Nếu người bệnh cần giảm cân: ưu tiên SGLT-2i, GLP-1.
  6. Sử dụng insulin sớm cần được cân nhắc khi có bằng chứng của dị hóa (giảm cân), triệu chứng tăng đường huyết, hoặc khi A1C ≥9% hoặc glucose huyết rất cao ≥300 mg/dl (16.7 mmol/l).
  7. Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không đạt được HbA1c mục tiêu với thuốc hạ đường huyết uống thì thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 được ưu tiên hơn so với insulin, nhờ khả năng kiểm soát đường huyết tốt, cải thiện chức năng tế bào beta, hiệu quả giảm cân, lợi ích tim mạch và tỉ lệ mắc biến chứng hạ đường huyết thấp của GLP-1 RA khi đơn trị liệu hoặc khi phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống đã được chứng minh.
  8. Với bệnh nhân ĐTĐ típ 2 không đạt mục tiêu điều trị, cần điều trị tích cực ngay và không trì hoãn.
  9. Cần đánh giá lại chiến lược điều trị mỗi 3 tháng và điều chỉnh khi cần thiết, dựa trên các yếu tố đặc biệt có ảnh hưởng đến lựa chọn thuốc trong điều trị.
  10. Cần thận trọng để tránh nguy cơ hạ glucose máu khi khởi đầu điều trị bằng sulfonylurea, insulin, đặc biệt khi glucose huyết ban đầu không cao và ở người lớn tuổi.
  11. Hướng dẫn kỹ thuật tiêm và các triệu chứng hạ đường huyết cho người bệnh. Tại mỗi lần tái khám, kiểm tra vùng da nơi tiêm insulin để phát hiện vết bầm, nhiễm trùng và loạn dưỡng mỡ.
Xem thêm: Sử dụng insulin trong điều trị đái tháo đường type 2

CÁC NHÓM THUỐC

Tóm tắt ưu nhược điểm

Nhóm thuốc Cơ chế tác dụng Ưu điểm Nhược điểm
Sulfonylurea Kích thích tiết insulin Được sử dụng lâu năm
↓ nguy cơ mạch máu nhỏ
↓ nguy cơ tim mạch và tử vong 		Hạ glucose máu
Tăng cân
Biguanide Giảm sản xuất glucose ở gan
Có tác dụng incretin yếu 		Được sử dụng lâu năm
Dùng đơn độc không gây hạ glucose máu
Không thay đổi cân nặng, có thể giảm cân
↓ LDL-cholesterol
↓ triglycerides
↓ nguy cơ tim mạch và tử vong 		Chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận (chống chỉ định tuyệt đối khi eGFR < 30 mL/phút)
Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy
Nhiễm acid lactic
Pioglitazone (TZD) Hoạt hóa thụ thể PPARγ
Tăng nhạy cảm với insulin 		↓ triglycerides,
↑ HDL-cholesterol 		Phù/Suy tim
Gãy xương
K bàng quang
Ức chế enzym α-glucosidase Làm chậm hấp thu carbohydrate ở ruột Dùng đơn độc không gây hạ glucose máu
Tác dụng tại chỗ
↓ Glucose huyết sau ăn 		Rối loạn tiêu hóa: sình bụng, đầy hơi, tiêu phân lỏng
Giảm HbA1c 0,5 – 0.8%
Ức chế enzym DPP-4 Ức chế DPP-4
Làm tăng GLP1 		Dùng đơn độc không gây hạ glucose máu
Dung nạp tốt 		Giảm HbA1c 0,5 – 1%
Có thể gây dị ứng, ngứa, nổi mề đay, phù, viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, đau khớp
Chưa biết tính an toàn lâu dài
Nhóm ức chế kênh đồng vận chuyển Natriglucose SGLT2 Ức chế tác dụng của kênh đồng vận chuyển SGLT2 tại ống lượn gần ở thận, giúp tăng thải glucose qua đường tiểu Dùng đơn độc ít gây hạ glucose máu
Giảm cân, giảm huyết áp
Giảm biến cố tim mạch chính ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có nguy cơ tim mạch cao, rất cao và tiền sử bệnh lý tim mạch do xơ vữa.
Giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim và tử vong tim mạch đồng thời dự phòng xuất hiện suy tim; bảo vệ thận (thoái triển giảm albumin niệu và giảm tiến triển bệnh thận mạn và bệnh thận giai đoạn cuối) 		Giảm HbA1c 0,5-1%
Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm ceton acid (hiếm gặp), mất xương (canagliflozin)
Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 Kích thích sự tiết insulin và làm giảm sự tiết glucagon không thích hợp theo cách phụ thuộc glucose.
Làm chậm sự làm rỗng dạ dày, làm giảm cân nặng và khối lượng chất béo trong cơ thể qua cơ chế bao gồm làm giảm cảm giác đói và giảm năng lượng nạp vào.
Ngăn ngừa tiến triển và giảm viêm mảng xơ vữa động mạch chủ 		Đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc hạ đường huyết uống hoặc phối hợp insulin
Giảm HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ăn
Tăng tí lệ BN đat được HbA1c mục tiêu < 7% và < 6,5%
Cải thiện chức năng tế bào beta
Giảm cân, giảm huyết áp
Dùng đơn độc ít gây hạ glucose máu
Giảm nhu cầu sử dụng insulin
Giảm biến cố tim mạch chính, biến cố tim mạch mở rộng, tử vong do mọi nguyên nhân, nhập viên do suy tim và các kết cục trên thận ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa hoặc nguy cơ tim mạch cao/ rất cao
Dễ sử dụng, không cần chỉnh liều trên BN > 65 tuổi, hoặc suy thận nhẹ, trung bình, nặng hoặc suy gan nhẹ, trung bình 		Giảm HbA1c 0,6-1,5%
Buồn nôn, nôn, viêm tụy cấp.
Không dùng khi có tiền sử gia đình ung thư giáp dạng tủy, bệnh đa u tuyến nội tiết loại 2

Liều dùng các thuốc viên hạ glucose máu uống

Thuốc Hàm lượng Liều/ ngày Thời gian tác dụng
Thuốc tăng nhạy cảm với insulin
Metformin 500-850-1000mg
Dạng phóng thích chậm:500-750 mg 		1-2,5 gam, uống 1 viên sau ăn, ngày 2-3 lần
Dạng phóng thích chậm: 500-2000 mg/ngày uống 1 lần 		7-12 giờ
Dạng phóng thích chậm: kéo dài 24 giờ
Pioglitazone 15-30-45 mg/ngày 15-45 mg/ngày 24 giờ
Thuốc ức chế enzyme alpha glucosidase
Acarbose 50-100 mg 25-100mg uống 3 lần/ngày ngay trước bữa ăn hoặc ngay sau miếng ăn đầu tiên 4 giờ
Sulfonylurea
Glimepiride 1-2 và 4 mg 1-4 mg/ngày liều thông thường. Liều tối đa 8mg/ngày 24 giờ
Gliclazide 80 mg
Dạng phóng thích chậm: 30-60 mg 		40mg-320 mg viên thường, chia uống 2-3 lần
Dạng phóng thích chậm: 30-120 mg, uống 1 lần/ngày 		12 giờ
Dạng phóng thích chậm: 24 giờ
Glipizide 5-10 mg
Dạng phóng thích chậm: 2,5-5-10 mg 		Viên thường 2,5-40 mg uống 30 phút trước khi ăn 1 hoặc 2 lần/ngày
Dạng phóng thích chậm 2,5 -10 mg/ngày uống 1 lần. Liều tối đa 20 mg/ngày uống 1 lần 		6-12 giờ
Dạng phóng thích chậm 24 giờ
Repaglinide 0,5-1-2 mg 0,5-4 mg/ngày chia uống trước các bữa ăn 3 giờ
Nhóm ức chế enzyme DPP-4
Sitagliptin 50-100mg Liều thường dùng 100mg/ngày
Khi độ lọc cầu thận còn 30-50 mL/1 phút: 50 mg/ngày
Khi độ lọc cầu thận còn 30mL/1 phút: 25 mg/ngày 		24 giờ
Saxagliptin 2,5-5mg 2,5- 5mg/ngày, uống 1 lần
Giảm liều đến 2,5 mg/ngày khi độ lọc cầu thận ≤ 50mL/1phút hoặc dùng cùng thuốc ức chế CYP3A4/5 mạnh thí dụ ketoconazole 		24 giờ
Vildagliptin 50 mg 50 mg uống 1-2 lần/ngày.
Chống chỉ định khi AST/ALT tăng gấp 2,5 giới hạn trên của bình thường 		24 giờ
Linagliptin 5mg 5 mg uống 1 lần/ngày 24 giờ
Thuốc ức chế kênh SGLT2
Dapagliflozin 5-10 mg 10 mg/ngày, uống 1 lần.
5 mg khi có suy gan nặng, nếu dung nạp có thể tăng liều lên 10 mg 		24 giờ
Empagliflozin 10-25 mg Liều khởi đầu 10 mg/ngày, có thể tăng lên 25mg/ngày, uống 1 lần
Suy gan nặng: Không khuyến cáo 		24 giờ

Sulfonylurea

Cơ chế tác dụng
  • Nhóm sulfonylurea chứa nhân sulfonic acid urea; khi thay đổi cấu trúc hóa học sẽ tạo ra các chế phẩm khác nhau về hoạt tính.
  • Thuốc kích thích tế bào beta tụy tiết insulin.
  • Thuốc gắn vào kênh kali phụ thuộc ATP (KATP) nằm trên màng tế bào beta tụy, làm đóng kênh này; từ đó gây phân cực màng tế bào. Khi màng tế bào beta phân cực, kênh calci phụ thuộc điện thế mở ra, calci đi vào trong tế bào và thúc đẩy phóng thích insulin từ các hạt dự trữ.
  • Thuốc có thể làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5%.
  • Các thuốc thế hệ 1 hiện nay không được sử dụng.
  • Các thuốc thế hệ 2 (ví dụ Glyburide/glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide) được ưu tiên sử dụng hơn so với thế hệ 1.
  1. Glyburide/glibenclamide:
    • Viên hàm lượng 1,25-2,5-5mg.
    • Liều khởi đầu 2,5mg/ngày.
    • Liều trung bình thường dùng 5-10 mg/ngày uống 1 lần vào buổi sáng.
    • Không khuyến cáo dùng đến liều 20 mg/ngày vì tác dụng hạ glucose máu không tăng hơn.
    • Glyburide được chuyển hóa ở gan thành chất dẫn xuất kém hoạt tính, trừ khi bệnh nhân có suy thận.
    • Tác dụng sinh học của glyburide kéo dài đến 24 giờ sau khi uống 1 liều vào buổi sáng, do đó nguy cơ hạ glucose máu cao, nhất là ở người già, suy gan, suy thận.
    • Chống chỉ định: suy thận, dị ứng thuốc.
  2. Glimepiride:
    • Thuốc có các hàm lượng 1mg, 2mg, 4mg.
    • Liều thường được khuyến cáo 1mg-8mg /ngày.
    • Thuốc có tác dụng kéo dài, thời gian bán hủy 5 giờ, vì vậy có thể uống ngày 1 lần vào buổi sáng.
    • Thuốc được chuyển hóa hoàn toàn ở gan thành chất không còn nhiều hoạt tính.
  3. Gliclazide:
    • Thuốc có hàm lượng 80mg, tác dụng kéo dài 12 giờ.
    • Liều khởi đầu 40-80mg/ngày.
    • Liều tối đa 320 mg/ngày.
    • Dạng phóng thích chậm có hàm lượng 30-60mg; liều khuyến cáo tối đa của dạng phóng thích chậm là 120 mg/ngày.
    • Thuốc được chuyển hóa hoàn toàn ở gan thành chất dẫn xuất bất hoạt.
    • Thuốc ít gây hạ glucose máu hơn các loại sulfonylurea khác và được chọn vào danh sách các thuốc thiết yếu để điều trị ĐTĐ của Tổ Chức Y Tế Thế giới.
  4. Glipizide:
    • Thuốc có 2 hàm lượng 5-10mg.
    • Để thuốc phát huy tác dụng tối đa sau ăn, cần uống 30 phút trước khi ăn.
    • Liều khởi đầu 2,5-5mg.
    • Liều tối đa có thể dùng là 40 mg/ngày nhưng liều tối đa khuyên dùng là 20mg/ngày.
    • Thuốc được chuyển hóa 90% ở gan, phần còn lại thải qua thận.
    • Chống chỉ định: khi có suy gan.
    • Do thời gian bán hủy ngắn, có thể dùng ở người già, suy thận nhẹ.
    • Thuốc cũng có dạng phóng thích chậm với hàm lượng 2,5-5-10mg.
Tóm tắt thực hành
  • Cơ chế tác dụng chính của sulfonylurea là tăng tiết insulin ở tế bào beta tụy. Vì vậy tác dụng phụ chính của thuốc là hạ glucose máu và tăng cân.
  • Cần chú ý khi dùng cho bệnh nhân lớn tuổi do nguy cơ hạ glucose máu cao hơn; bệnh nhân dễ bỏ ăn, ăn kém và có chức năng thận suy giảm.
  • Đa số các thuốc thải qua thận: cần giảm liều hay ngưng thuốc khi bệnh nhân có suy thận.
  • Nếu thuốc được chuyển hóa ở gan: cần ngưng khi có suy tế bào gan.
  • Thuốc được dùng trước ăn 30 phút.
  • Hiệu quả hạ glucose máu tối ưu đạt ở liều bằng nửa liều tối đa cho phép; cần thận trọng khi dùng liều cao hơn vì có thể làm tăng tác dụng phụ.

Metformin

  • Là thuốc duy nhất trong nhóm biguanide còn được sử dụng hiện nay; các thuốc khác trong nhóm như phenformin đã bị cấm dùng vì tăng nguy cơ nhiễm acid lactic.
  • Cơ chế tác dụng:
    • Giảm sản xuất glucose ở gan.
    • Có tác dụng yếu trên tăng hiệu ứng incretin.
    • Giảm HbA1c khoảng 1 – 1,5%.
    • Liều thường dùng 500-2000 mg/ngày.
    • Ít khi cần dùng đến liều 2500mg/ngày: ở liều này tác dụng giảm glucose huyết không tăng nhiều nhưng tác dụng phụ sẽ nhiều hơn.
  • Chống chỉ định:
    • Bệnh nhân suy thận (độ lọc cầu thận ước tính eGFR < 30 mL/phút).
    • Giảm liều khi độ lọc cầu thận ước tính trong khoảng 30-45 mL/phút.
    • Suy tim nặng.
    • Các tình huống giảm lượng máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức (mô) như choáng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
    • Nếu bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán đã có độ lọc cầu thận ước tính <45mL/phút, nên cân nhắc cẩn thận việc dùng metformin.
  • Thận trọng:
    • Khi dùng metformin ở bệnh nhân > 80 tuổi.
    • Những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm acid lactic như suy thận, nghiện rượu mạn.
    • Ngưng metformin 24 giờ trước khi chụp hình với thuốc cản quang, phẫu thuật.
    • Cho bệnh nhân uống đủ nước hay truyền dịch để phòng ngừa suy thận do thuốc cản quang.
  • Thuốc dùng đơn độc không gây hạ glucose máu, không làm thay đổi cân nặng hoặc có thể giảm cân nhẹ.
  • Metformin có thể làm giảm hấp thu vitamin B12 nhưng ít khi gây thiếu máu.
  • Tác dụng phụ thường gặp: buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy; có thể hạn chế bằng cách dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn hoặc dùng dạng phóng thích chậm.
  • Metformin có thể làm giảm nguy cơ tim mạch và nguy cơ ung thư, tuy nhiên bằng chứng chưa rõ ràng.
  • Cách dùng:
    • Dùng trước hoặc sau ăn; nên khởi đầu ở liều thấp và tăng liều từ từ mỗi 5 – 7 ngày để làm giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.
    • Dạng bào chế phóng thích chậm (XR) có thể giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.
  • Metformin thường được lựa chọn là thuốc khởi đầu điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Glinides

  • Hiện có tại Việt Nam: Repaglinide hàm lượng 0,5-1-2mg.
  • Cơ chế tác dụng: tương tự như sulfonylurea; thuốc làm giảm HbA1c từ 1 – 1,5%.
  • Dược động học và cách dùng:
    • Thuốc được hấp thu nhanh ở ruột, chuyển hoá hoàn toàn ở gan và thải qua mật.
    • Thời gian bán hủy ngắn dưới 1 giờ.
    • Thuốc làm tăng tiết insulin nhanh nên liều thường dùng là 0,5-1 mg uống trước các bữa ăn 15 phút.
    • Liều tối đa 16 mg/ngày.
  • Vai trò lâm sàng:
    • Tác dụng chủ yếu là giảm glucose huyết sau ăn.
    • Thuốc cũng làm tăng cân và có nguy cơ hạ glucose máu tuy thấp hơn nhóm sulfonylurea.
    • Do thời gian bán hủy ngắn, thuốc có thể dùng ở người già, khi suy thận.

Thiazolidinedione (TZD hay glitazone)

  • Cơ chế tác dụng:
    • Hoạt hóa thụ thể PPAR.
    • Tăng biểu lộ chất chuyên chở glucose loại 1-4 (GLUT1 và GLUT4).
    • Giảm nồng độ acid béo trong máu.
    • Giảm sản suất glucose tại gan.
    • Tăng adiponectin và giảm sự phóng thích resistin từ tế bào m.
    • Tăng chuyển hóa tế bào m kém biệt hóa (preadipocytes) thành tế bào m trưởng thành.
    • Tóm lại: thuốc làm tăng nhạy cảm với insulin ở tế bào cơ, m và gan.
    • Làm giảm HbA1c từ 0.5 – 1,4%.
  • Hiện nay tại Việt Nam chỉ có pioglitazone còn được sử dụng.
  • Ngoài tác dụng giảm glucose huyết, pioglitazone làm giảm triglycerides 9% và tăng HDL 15%.
  • Khi dùng chung với insulin, liều insulin có thể giảm được khoảng 30-50%.
  • Nguy cơ hạ glucose và tác động cân nặng:
    • Nhóm TZD không gây hạ glucose máu nếu dùng đơn độc.
    • Thuốc gây phù/tăng cân 3-4%.
    • Khi dùng cùng với insulin, có thể tăng cân 10-15% so với mức nền và tăng nguy cơ suy tim.
    • Thuốc cũng làm tăng nguy cơ gãy xương (ở phụ nữ) và thiếu máu.
  • Lưu ý về an toàn ung thư bàng quang:
    • Có mối lo ngại rằng pioglitazone có thể làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang.
    • Hiện nay Bộ Tế Việt Nam vẫn cho phép sử dụng pioglitazone; tuy nhiên khi sử dụng pioglitazone cần hỏi kỹ bệnh nhân về tiền sử ung thư, đặc biệt là ung thư bàng quang; kiểm tra nước tiểu tìm hồng cầu trong nước tiểu; nên dùng liều thấp và không nên dùng kéo dài.
  • Thuốc được dùng 1 lần mỗi ngày, không phụ thuộc bữa ăn; liều khuyến cáo pioglitazone 15-45 mg/ngày.
  • Cần theo dõi chức năng gan trước khi điều trị và định kỳ sau đó.
  • Chống chỉ định:
    • Suy tim độ III-IV theo Hiệp Hội Tim New York (NYHA).
    • Bệnh gan đang hoạt động.
    • Enzyme gan ALT tăng gấp 2,5 giới hạn trên của trị số bình thường.

Ức chế enzyme α-glucosidase

  • Cơ chế tác dụng:
    • Thuốc cạnh tranh và ức chế tác dụng của enzyme thủy phân đường phức thành đường đơn, do đó làm chậm hấp thu carbohydrat từ ruột.
    • Làm giảm HbA1c từ 0,5 – 0,8%.
  • Chủ yếu làm giảm glucose huyết sau ăn; dùng đơn độc không gây hạ glucose máu.
  • Tác dụng phụ:
    • Chủ yếu ở đường tiêu hóa do tăng lượng carbohydrat không được hấp thu ở ruột non đến đại tràng.
    • Biểu hiện gồm: sình bụng, đầy hơi, đi ngoài phân lỏng.
  • Uống thuốc ngay trước ăn hoặc ngay sau miếng ăn đầu tiên; bữa ăn phải có carbohydrat.
  • Thuốc hiện có tại Việt Nam:
    • Acarbose, hàm lượng 50 mg.
    • Liều đầu có thể từ 25 mg uống ngay đầu bữa ăn, 3 lần/ngày.

Thuốc tác dụng lên hệ Incretin

Nhóm thuốc có tác dụng incretin làm tăng tiết insulin phụ thuộc mức glucose, đồng thời có nguy cơ gây hạ glucose máu thấp. Trong ruột, các hormon incretin được bài tiết với nhiều loại khác nhau; trong đó, glucagon like peptide-1 (GLP-1) và glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) là các hormon ở ruột có vai trò tăng tiết insulin sau ăn.
Nhóm này gồm 2 phân nhóm chính: thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA) dạng tiêm và thuốc ức chế enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
Glucagon like peptide 1 là hormon được tiết ra ở đoạn xa của ruột non khi thức ăn đi xuống ruột. Thuốc làm tăng tiết insulin khi nồng độ glucose máu tăng và giảm tiết glucagon ở tế bào alpha tụy; ngoài ra còn làm chậm làm rỗng dạ dày và có thể gây chán ăn ở một mức độ nhất định. GLP-1 bị thoái giáng nhanh bởi enzyme dipeptidyl peptidase-4, vì vậy các thuốc ức chế DPP-4 giúp duy trì nồng độ GLP-1 nội sinh, không làm tăng cân và không gây hạ glucose máu.

Ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase-4)

- Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme DDP-4, một enzyme thoái giáng GLP-1, nhờ đó làm tăng nồng độ GLP-1 (glucagon-like peptide) có hoạt tính. Các thuốc ức chế DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4%.
- Dùng đơn độc không gây hạ glucose máu và không làm thay đổi cân nặng.
- Thuốc nhìn chung được dung nạp tốt.
- Tại Việt Nam, hiện có một số thuốc sau:
  • Sitagliptin: viên uống 50-100mg, uống. Liều thường dùng 100 mg/ngày uống 1 lần; giảm đến 50 mg/ngày khi độ lọc cầu thận ước tính còn 50-30mL/1 phút và 25 mg/ngày khi độ lọc cầu thận giảm còn 30 mL/1 phút. Tác dụng phụ có thể gặp gồm viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hô hấp trên, dị ứng ngứa ngoài da, đau khớp. Nguy cơ viêm tụy cấp thay đổi theo nghiên cứu.
  • Saxagliptin: viên 2,5-5mg, uống 1 lần trong ngày. Liều giảm đến 2,5 mg/ngày khi độ lọc cầu thận giảm dưới 50 mL/1 phút. Thuốc làm giảm HbA1c khoảng 0,5-0,9%. Tác dụng phụ gồm viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, mẩn ngứa, dị ứng, nhiễm trùng tiết niệu.
  • Vildagliptin: viên 50 mg, uống 1-2 lần/ngày. Giảm HbA1c khoảng 0,5-1%. Tác dụng phụ gồm viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, chóng mặt, nhức đầu. Có một số báo cáo hiếm gặp về viêm gan khi dùng thuốc. Khuyến cáo theo dõi chức năng gan mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên khi sử dụng và định kỳ sau đó.
  • Linagliptin: viên 5 mg uống 1 lần trong ngày. Thuốc giảm HbA1c khoảng 0,4-0,6% khi kết hợp với sulfonylurea, metformin, pioglitazone. 90% thuốc được thải không chuyển hóa qua đường gan mật, 1-6% thải qua đường thận vào nước tiểu. Thuốc không cần chỉnh liều khi độ lọc cầu thận giảm đến 15 mL/phút. Tác dụng phụ có thể gặp: ho, viêm hầu họng, mẩn ngứa, dị ứng, viêm tụy cấp.

Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RA: GLP-1 Receptor Agonist)

- Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 hoạt động thông qua tương tác đặc hiệu với các thụ thể GLP-1 trên tế bào beta tụy, kích thích tiết insulin và làm giảm tiết glucagon không thích hợp theo cơ chế phụ thuộc glucose. GLP-1RA làm chậm làm rỗng dạ dày, góp phần giảm cân nặng và khối lượng chất béo thông qua cơ chế bao gồm giảm cảm giác đói và giảm năng lượng nạp vào. Ngoài ra, thụ thể GLP-1 hiện diện tại một số vị trí cụ thể ở tim, hệ thống mạch máu, hệ thống miễn dịch và thận, từ đó ngăn ngừa tiến triển và giảm viêm mảng xơ vữa động mạch chủ.
- Dạng tiêm dưới da: Liraglutide dùng 1 lần/ngày (OD – once daily). Hiện tại Việt Nam có liraglutide đang lưu hành.
Từ các thử nghiệm lâm sàng pha 3 và thử nghiệm LEADER đánh giá dự hậu kết cục tim mạch (CVOT), điều trị liraglutide ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy đạt hiệu quả có ý nghĩa về lâm sàng và thống kê khi dùng đơn trị liệu, hoặc khi phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống hoặc insulin trong các mục tiêu:
  • Giảm có ý nghĩa thống kê HbA1c, đường huyết lúc đói và đường huyết sau ăn; trong đó, sự giảm đường huyết lúc đói quan sát thấy trong vòng 2 tuần đầu điều trị.
  • Cải thiện tỉ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c < 7% và < 6,5%.
  • Giảm cân nặng có ý nghĩa thống kê trong phạm vi từ 1,0 đến 2,8 kg; duy trì hiệu quả kiểm soát cân nặng lâu dài, và ghi nhận chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu càng cao thì mức độ giảm cân càng nhiều.
  • Gỉảm 48% nhu cầu điều trị tăng cường insulin so với giả dược ở bệnh nhân chưa sử dụng insulin tại thời điểm bắt đầu.
  • Giảm tần suất các cơn hạ đường huyết có ý nghĩa thống kê khi bổ sung liraglutide vào bệnh nhân đái tháo đường típ 2 đang điều trị với insulin Degludec, so với bổ sung insulin aspart.
  • Cải thiện chức năng tế bào beta qua các thử nghiệm lâm sàng.
  • Giảm huyết áp tâm thu trung bình 2,3 đến 6,7 mmHg so với ban đầu, giảm 1,9 đến 4,5 mmHg so với thuốc đối chứng.
  • Giảm đáng kể 13% có ý nghĩa thống kê nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (tử vong liên quan đến tim mạch, nhồi máu cơ tim không, tử vong và đột quị không tử vong); giảm 12% biến cố tim mạch mở rộng (biến cố tim mạch chính, đau thắt ngực không ổn định, thủ thuật thông mạch vành, hoặc nhập viện do suy tim) và giảm 15% tử vong do mọi nguyên nhân.
- Tác dụng phụ chính của liraglutide là buồn nôn, nôn (gặp khoảng 10% trường hợp), tiêu chảy. Có thể gặp viêm tụy cấp nhưng hiếm. Liraglutide cần được sử dụng thận trọng ở người có tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị ung thư giáp dạng tủy hoặc bệnh đa u tuyến nội tiết loại 2.
- Liều sử dụng liraglutide: 0,6 mg tiêm dưới da mỗi ngày; sau 1 tuần có thể tăng đến 1,2 mg/ngày. Liều tối đa 1,8 mg/ngày.
- Không cần chỉnh liều liraglutide trên các đối tượng bệnh nhân đặc biệt bao gồm bệnh nhân > 65 tuổi hoặc suy thận nhẹ, trung bình, nặng hoặc suy gan nhẹ, trung bình. Liraglutide có thể sử dụng khi mức lọc cầu thận ước tính eGFR ≥15 mL/phút/1.73m2.
Biệt dược Hoạt chất Chỉ định FDA phê duyệt Thời gian đạt đỉnh Thời gian bán thải Tần suất sử dụng
ĐTĐ type 2 Giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và đã có biến cố tim mạch Quản lý cân nặng ở người bệnh béo phì, hỗ trợ giảm cân
Byetta Exanatide SC ✔ 2 giờ 3-4 giờ 2 lần/ngày
Adlyxin Lixisenatide SC ✔ 2 giờ 3 giờ 1 lần/ngày
Victoza Liraglutide SC ✔ ✔ 11-12 giờ 13-14 giờ 1 lần/ngày
Saxenda Liraglutide SC ✔ 11-12 giờ 13-14 giờ 1 lần/ngày
Bydureon Bcise Exenatide ER SC ✔ N/A 3-4 giờ 1 lần/tuần
Trulicity Dulaglutide SC ✔ ✔ 48 giờ 5 ngày 1 lần/tuần
Ozempic Semaglutide SC ✔ ✔ 24 giờ 1 tuần 1 lần/tuần
Wegovy Semaglutide SC ✔ 24 giờ 1 tuần 1 lần/tuần
Rybelsus Semaglutide PO ✔ 1-4 giờ 1 tuần 1 lần/ngày

Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose SGLT2 (Sodium Glucose Transporter 2)

Glucose được lọc qua cầu thận, sau đó được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận gần dưới nhờ hoạt động của kênh đồng vận chuyển Natri-glucose (Sodium Glucose CoTransporters (SGLT). Cụ thể, SGLT2 chịu trách nhiệm tái hấp thu khoảng 90% glucose được lọc qua cầu thận. Vì vậy, ức chế kênh này ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 làm tăng thải glucose qua đường tiểu, từ đó hỗ trợ giảm glucose huyết. Cơ chế tác dụng của thuốc là hoàn toàn mới so với các thuốc hạ đường huyết trước đây: tăng thải đường qua thận và độc lập với insulin; nhờ đó có thể:
  1. Kiểm soát đường huyết hiệu quả và lâu dài ở mọi giai đoạn của bệnh ĐTĐ típ 2.
  2. Phối hợp lý tưởng với các thuốc điều trị ĐTĐ có cơ chế phụ thuộc insulin, để giúp kiểm soát đường huyết cho bệnh nhân tốt hơn.
  3. Khi phối hợp cùng với insulin có tác dụng làm giảm liều insulin.
  4. Ổn định đường huyết trước ăn và sau ăn sớm, chỉ sau một tuần điều trị.
  5. Không gây hạ đường huyết.
  6. Kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch: Kiểm soát và cải thiện được cân nặng; thuốc gây giảm cân khoảng 3kg (khoảng 3% trọng lượng cơ thể), trong đó chủ yếu là mỡ và mỡ tạng nhiều hơn mỡ dưới da. Giảm huyết áp khoảng 2-4 mmHg.
  7. Bên cạnh tác dụng kiểm soát đường huyết, thuốc còn có tác dụng trên hệ thống tim mạch–thận. Các nghiên cứu cho thấy nhóm ức chế SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin) có khả năng làm giảm biến cố tim mạch lớn ở những bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đã có bệnh lý tim mạch do xơ vữa hoặc có nguy cơ tim mạch cao/rất cao. Empagliflozin được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân trưởng thành ĐTĐ típ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch.
  8. Tác dụng trên suy tim: Kết quả các thử nghiệm dự hậu tim mạch (CVOTs) ghi nhận các thuốc ức chế SGLT2 ngăn ngừa tái nhập viện do suy tim trên phổ rộng bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Hướng dẫn phòng ngừa bệnh lý tim mạch tiên phát của ACC/AHA cập nhật dữ liệu từ nghiên cứu DECLARE (dapagliflozin) đã khuyến cáo mức độ IIb cho việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 để dự phòng bệnh lý tim mạch tiên phát ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 sau khi điều trị với metformin. Đặc biệt, nghiên cứu DAPA-HF cho thấy trên nền điều trị chuẩn, dapagliflozin làm giảm tỷ lệ suy tim nặng lên, giảm tử vong do nguyên nhân tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân ở các bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm, có hoặc không có mắc kèm ĐTĐ típ 2.
  9. Tác dụng trên thận: Các nghiên cứu CREDENCE (canagliflozin), EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin) và DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozin) chứng minh rằng các thuốc ức chế SGLT2 có tác dụng bảo vệ thận (giảm albumin niệu và giảm tiến triển của bệnh thận mạn, giảm tử vong do bệnh thận) độc lập với tác dụng kiểm soát đường huyết ở các bệnh nhân ĐTĐ típ 2. Đặc biệt, nghiên cứu DAPA-CKD cho thấy trên nền điều trị chuẩn tối ưu với thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể, dapagliflozin làm giảm tỷ lệ biến cố gộp trên thận (bao gồm giảm duy trì ≥ 50% độ lọc cầu thận ước tính eGFR hoặc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong do bệnh thận hay do bệnh tim mạch) và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với giả dược ở các bệnh nhân bệnh thận mạn, có hoặc không có mắc kèm ĐTĐ típ 2. (Lưu ý: Thông tin kê toa của thuốc ức chế SGLT2 liên quan đến mức lọc cầu thận eGFR thay đổi tùy theo từng hoạt chất và từng quốc gia; vui lòng tham khảo thông tin kê toa của các thuốc ức chế SGLT2 tại Việt Nam để khởi trị hay tiếp tục điều trị với ức chế SGLT2.)
Tác dụng phụ chính: nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm sinh dục, nhiễm toan ceton (hiếm gặp ở ĐTĐ típ 2), nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn …

Các loại thuốc viên phối hợp

  • Do cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 có tính đa dạng, việc phối hợp thuốc trong điều trị giúp đạt hiệu quả giảm glucose huyết tốt hơn, đồng thời hạn chế tác dụng phụ khi đã tăng liều một loại thuốc đến mức tối đa. Nguyên tắc phối hợp là không phối hợp 2 loại thuốc trong cùng 1 nhóm; ví dụ không phối hợp gliclazide với glimepiride. Nên lựa chọn các thuốc có cơ chế tác dụng bổ sung để tạo hiệu quả hiệp đồng.
  • Ngoài ra, viên thuốc phối hợp 2 nhóm thuốc cho phép giảm số lượng viên cần sử dụng, qua đó tăng tính tuân thủ điều trị của người bệnh. Tuy nhiên, bất lợi của viên thuốc phối hợp là không thể chỉnh liều riêng lẻ cho từng thành phần. Tại Việt Nam hiện có các thuốc viên phối hợp: Glyburide/Metformin, Glimepiride/Metformin, Linagliptin/Metformin, Sitagliptin/Metformin, Vildagliptin/Metformin, Saxagliptin/Metformin dạng phóng thích chậm; Pioglitazone/Metformin, Empagliflozin/Metformin và Dapagliflozin/Metformin dạng phóng thích chậm (XR).
  • Metformin dạng phóng thích chậm (XR) giúp người bệnh chỉ cần uống thuốc một lần/ngày và đồng thời giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

Tài liệu tham khảo

  1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2. Ban hành kèm theo Quyết định số 5481/ QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2020