Suy tủy xương

GIỚI THIỆU

Suy tủy xương là bệnh lý thuộc nhóm rối loạn của tế bào gốc tạo máu, đặc trưng bởi hiện tượng suy giảm sinh tế bào tủy dẫn đến giảm toàn bộ ba dòng tế bào máu ngoại vi.

NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân gây suy tủy xương được xếp thành 2 nhóm chính: bẩm sinh và mắc phải.

Suy tủy xương mắc phải thường liên quan các yếu tố sau:

Hóa chất: Benzene là tác nhân hàng đầu có thể gây suy tủy và một số bệnh ung thư. Các chất như thuốc trừ sâu, diệt cỏ gồm DDT (Chorophenothanediclorodiphenyltricloroethane) và thuốc nổ TNT cũng có khả năng gây bệnh suy tủy.
Virus: Các virus liên quan đến suy tủy xương bao gồm B19 parvovirus thường gây bất sản dòng hồng cầu; Epstein-Bar virus có thể gây nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhưng cũng có thể gây suy tủy. Ngoài ra, các virus viêm gan có thể gây suy tủy như HBV, HCV và các virus non-A, non-B, non-C.
Tia xạ.
Do thuốc: Có nhiều thuốc có thể gây suy tủy xương; tuy nhiên tỉ lệ gây bệnh cao nhất gặp ở Chloramphenicol (có thể tới 1/20.000 người sử dụng). Tiếp theo là quinacrin với tỉ lệ mắc 28/1 triệu người sử dụng. Một số thuốc kháng viêm không steroid cũng có thể gây suy tủy xương nhưng tần suất thấp hơn.
Thai nghén: Một số trường hợp khởi phát trong thời kỳ mang thai và có thể hồi phục sau khi sinh.
Không rõ căn nguyên: Thực tế có khoảng trên 90% trường hợp suy tủy xương chưa tìm được nguyên nhân.

Suy tủy xương có thể đồng thời kèm theo hoặc tiến triển thành các bệnh lý huyết học khác: PNH, MDS, AML.

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi, chóng mặt, đau đầu, khó thở, khó tập trung, nhịp tim nhanh…
Hội chứng xuất huyết: xuất huyết đa hình thái, chủ yếu ở dưới da và niêm mạc, nhưng cũng có thể gặp xuất huyết nội tạng.
Hội chứng nhiễm trùng: sốt, viêm loét miệng, nhiễm trùng da và mô mềm, cùng các dấu hiệu nhiễm trùng cơ quan khác như hô hấp, tiết niệu…

Cận lâm sàng

Tế bào máu ngoại vi

Biểu hiện giảm đồng thời 3 dòng tế bào ngoại vi, cụ thể như sau:

Giảm hồng cầu và huyết sắc tố.
Hồng cầu bình sắc, kích thước bình thường.
Giảm bạch cầu, chủ yếu giảm bạch cầu hạt trung tính, đồng thời tăng tỉ lệ tế bào lympho.
Giảm số lượng tiểu cầu.
Giảm số lượng hồng cầu lưới.

Xét nghiệm tủy xương

Trên xét nghiệm tủy đồ: số lượng tế bào tủy giảm, giảm tế bào dòng hồng cầu, bạch cầu và mẫu tiểu cầu; tăng tỉ lệ tế bào lympho; không ghi nhận tế bào ác tính.
Xét nghiệm mô bệnh học tủy xương: tủy sinh máu rất nghèo tế bào; tủy chủ yếu bị mỡ hóa với ít xơ hóa; rải rác còn một số vùng có tế bào nhưng chủ yếu là lympho; không phát hiện tế bào lạ hoặc tế bào ác tính.
Tế bào CD34 trong tủy giảm; đồng thời ghi nhận tăng T CD8 và giảm tỉ lệ CD4/CD8.
Cấy cụm tế bào tủy: có hiện tượng giảm tạo cụm.
Định lượng TNF và INF trong dịch tủy tăng.
Công thức nhiễm sắc thể và tình trạng đứt gãy nhiễm sắc thể.

Các xét nghiệm định hướng nguyên nhân gây bệnh

CMV (IgM, IgG), EBV (IgM, IgG), HBsAg, Anti HCV, HIV: nhằm loại trừ nguyên nhân suy tủy xương do virus.
Kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng dsDNA: nhằm loại trừ nguyên nhân do bệnh hệ thống và tự miễn.

Xét nghiệm khác

Xét nghiệm CD55/CD59 trên hồng cầu và bạch cầu.
Xét nghiệm HLA để đánh giá mức độ hòa hợp xét ghép tế bào gốc (đối với những bệnh nhân có kế hoạch ghép tế bào gốc đồng loài).

Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán dựa trên việc kết hợp các tiêu chuẩn ở máu ngoại vi và sinh thiết tủy xương.

- Máu ngoại vi thỏa mãn hai trong ba tiêu chuẩn sau:

Hemoglobin < 100g/L;
Tiểu cầu < 50G/L;
Bạch cầu trung tính < 1,5G/L.

- Sinh thiết: mật độ tế bào tủy còn dưới 25%.

Chẩn đoán mức độ bệnh

Suy tủy xương thể nặng

- Mật độ tế bào tủy còn < 25% trên sinh thiết tủy xương và

- Có hai trong ba tiêu chuẩn sau:

Bạch cầu trung tính < 0,5G/L;
Tiểu cầu < 20G/L;
Hồng cầu lưới < 20G/L.

Suy tủy xương thể rất nặng

Áp dụng tiêu chuẩn như suy tủy xương thể nặng, đồng thời bạch cầu trung tính < 0,2G/L.

Thể trung bình

Không đủ tiêu chuẩn của hai thể trên.

Lưu ý: Khái niệm giảm sinh tủy (Hypoplasia) được đánh giá chủ yếu dựa trên mật độ tế bào tủy trên tiêu bản sinh thiết; khi mật độ tủy ở mức còn 25-50% nhưng dưới 30% so với người cùng giới và lứa tuổi tương ứng. Khái niệm này ít có ý nghĩa tiên lượng về mặt lâm sàng.

Chẩn đoán phân biệt

Rối loạn sinh tủy

Trên tủy đồ: số lượng tế bào tủy bình thường hoặc tăng; có rối loạn hình thái của các dòng tế bào máu; có thể gặp một tỉ lệ blast.
Trên sinh thiết tủy: có thể ghi nhận sự khu trú bất thường của các tế bào đầu dòng - ALIPs (Abnormal Localization of Immature Precursors).
Xét nghiệm nhiễm sắc thể có thể phát hiện bất thường.

Lơ xê mi cấp

Lâm sàng thường biểu hiện hội chứng thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng.
Chỉ số máu ngoại vi đa số ghi nhận sự hiện diện một số tế bào blast ác tính.
Đặc điểm phân biệt trên lâm sàng có thể kèm gan, lách, hạch to.
Xét nghiệm tủy đồ cho thấy tế bào blast ác tính với tỉ lệ ≥ 20%.

Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm

Lâm sàng có biểu hiện thiếu máu, và có thể kèm xuất huyết.
Có thể giảm 2 hoặc 3 dòng tế bào máu ngoại vi.
Có thể ghi nhận giảm các tế bào máu trong tủy.
Phân biệt với suy tủy xương ở chỗ người bệnh thường có biểu hiện đái ra huyết sắc tố ban đêm và tan máu, như tăng hồng cầu lưới máu ngoại vi và tăng bilirubin gián tiếp.
Xét nghiệm CD55, CD59 trên màng hồng cầu và bạch cầu hạt (bằng kỹ thuật Flowcytometry) bị giảm là dấu hiệu đặc trưng để chẩn đoán bệnh.

ĐIỀU TRỊ

Gồm điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ.

Sơ đồ điều trị

Sơ đồ tiếp cận điều trị suy tủy xương

Điều trị đặc hiệu

Ghép tế bào gốc tạo máu

Là phương pháp điều trị hiệu quả nhất hiện tại.

- Chỉ định:

Tuổi ≤ 55;
Có nguồn tế bào gốc phù hợp: ưu tiên lựa chọn hàng một là nguồn tế bào gốc từ anh chị em ruột hòa hợp HLA hoàn toàn; các lựa chọn khác gồm máu dây rốn, haplo, hoặc máu dây rốn kết hợp với haplo.
Người bệnh suy tủy xương nặng hoặc rất nặng.

- Những biến chứng liên quan đến ghép:

Các biến chứng sớm: viêm loét niêm mạc, viêm tắc tĩnh mạch trên gan, nhiễm trùng, xuất huyết, tổn thương tạng: viêm bàng quang chảy máu, độc cơ tim…; bệnh ghép chống chủ; hội chứng mọc mảnh ghép; thải ghép; mảnh ghép mọc kém; CMV tái hoạt động...
Các biến chứng muộn: ung thư thứ phát, bệnh ghép chống chủ, nhiễm trùng, suy chức năng các tuyến nội tiết...

Các phương pháp điều trị đặc hiệu không phải ghép tế bào gốc đồng loài

Đối với bệnh nhân không được điều trị bằng ghép tế bào gốc đồng loài, tùy thuộc vào khả năng cung cấp thuốc tại cơ sở điều trị và điều kiện của người bệnh, có thể sử dụng các phác đồ dựa trên:

Các thuốc ức chế miễn dịch như ATG (Anti thymocyte globulin) có nguồn gốc từ thỏ hoặc ngựa, Cyclosporin A, …;
Các thuốc kích thích sinh tế bào máu như Androgen, Eltrombopag, G-CSF…

Điều trị hỗ trợ

Truyền máu

Truyền khối hồng cầu khi huyết sắc tố dưới 80g/L, duy trì ở mức 90-100g/L.
Truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu < 10G/L hoặc có tình trạng xuất huyết trên lâm sàng; tốt nhất là truyền tiểu cầu từ 1 người cho.
Nếu có kế hoạch ghép tế bào gốc thì cần truyền chế phẩm máu được chiếu xạ, lọc bạch cầu và xét nghiệm CMV IgM âm tính.

Dự phòng và điều trị nhiễm trùng

Người bệnh nằm phòng sạch, cách ly với những người bệnh nhiễm trùng khác.
Dự phòng kháng sinh (nhóm quinolon, colistin, neomycin,…) chống nấm đường uống (Itraconazole, voriconazole hoặc posaconazole,…).
Khi có biểu hiện nhiễm trùng, cần sử dụng kháng sinh phổ rộng sớm đồng thời với việc phân lập vi khuẩn hoặc nấm từ các bệnh phẩm nghi ngờ.
Truyền khối bạch cầu hạt trong trường hợp nhiễm trùng quá nặng, đe doạ đến tính mạng người bệnh.

Các điều trị hỗ trợ khác

Thải sắt khi Ferritin > 800 ng/ml (tham khảo thêm bài Bệnh huyết sắc tố). Có thể sử dụng các loại thuốc thải sắt khác nhau, nhưng thường dùng là desferrioxamine với liều 20-60mg/kg/ngày hoặc deferiprone 75mg/kg/ngày.
Điều trị các biến chứng và tác dụng phụ của các thuốc điều trị như hạ áp, giảm đường máu, bổ sung canxi, magne, kali…

ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH VÀ CHẤT KÍCH THÍCH TẠO MÁU

Các phác đồ ức chế miễn dịch

ATG (anti thymocyte globulin) có nguồn gốc từ thỏ hoặc ngựa kết hợp cyclosporin

ATG ngựa phối hợp Cyclosporin A là phác đồ ức chế miễn dịch có hiệu quả cao nhất. Trường hợp cần thiết có thể sử dụng ATG thỏ để thay thế.

ATG ngựa (Horse antithymocyte globulin, viết tắt hATG) dùng 40mg/kg/ngày trong 4 ngày.

Hoặc

ATG thỏ (Rabbit antithymocyte globulin): lưu ý có 2 loại:

Viết tắt rATG: 3,5 - 15mg/kg/ngày trong 5 ngày.

- Cyclosporin A: 10mg/kg/ngày chia 2 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ. Duy trì nồng độ thuốc từ 200-400ng/ml trong 6 tháng đầu, sau đó giảm dần liều duy trì thêm tối thiểu 6 tháng tới 12 tháng; hoặc có thể kéo dài tùy mức độ đáp ứng và phụ thuộc liều CSA.

- Có thể dùng methylprednisolone 1mg/kg/ngày trong 14 ngày đầu, sau đó giảm dần liều và ngừng thuốc trong 2 tuần tiếp theo để dự phòng phản ứng huyết thanh với ATG.

Lưu ý:

Các tác dụng phụ có thể gặp của cyclosporin A: tăng huyết áp, run, rậm lông, hạ magiê máu, tăng men gan, suy thận, đau nhức xương, co giật… (điều trị khi có biểu hiện hoặc dự phòng các tác dụng phụ).
Theo dõi xét nghiệm: tế bào máu hàng ngày; đường máu, kali, calci, magiê máu, chức năng thận, enzym gan 1-2 lần/tuần; nồng độ cyclosporin A 1 lần/tuần, trừ trường hợp đặc biệt có tác dụng phụ gây độc gan, thận cần định lượng theo diễn biến để chỉnh liều thuốc.

Cyclosporin A đơn trị

Có thể lựa chọn cho các bệnh nhân có thể trạng yếu, hoặc có bệnh kèm theo, suy giảm chức năng các cơ quan như gan, thận, tim mạch…

Sử dụng các chất kích thích sinh máu

Eltrombopag

Eltrombopag là chất chủ vận thụ thể của Thrombopoietin (TPO). Chỉ định dùng kết hợp với ATG và cyclosporin A trong điều trị hàng một hoặc ở các bệnh nhân tái phát/không đáp ứng với các phương pháp điều trị trước đó; không nên chỉ định ở những bệnh nhân có tổn thương nhiễm sắc thể số 7.

Liều khởi đầu 25-50mg/ngày; nếu sau 2 tuần không đáp ứng có thể tăng thêm 50mg.
Liều tối đa: 150mg/ngày (người lớn, trẻ > 12 tuổi), 75mg/ngày (6-11 tuổi), 2,5mg/kg (2-5 tuổi). Tuy nhiên, với người châu Á, liều có thể giảm đi 1/2 so với liều chuẩn theo khuyến cáo của Viện sức khỏe Hoa Kỳ.
Đánh giá đáp ứng điều trị khi: Hemoglobin > 100g/L, số lượng tiểu cầu > 50 G/L, bạch cầu trung tính > 1 G/L.

G-CSF

Được sử dụng phối hợp với các phác đồ *ức chế miễn dịch nhằm rút ngắn thời gian giảm bạch cầu hạt và có giá trị dự đoán sớm nhóm bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hàng một.

Androgen

Thuốc có tác dụng làm tăng lượng huyết sắc tố (thường có hiệu quả trên người bệnh thể trung bình).

THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

Lâm sàng

Theo dõi tình trạng thiếu máu, xuất huyết và dấu hiệu nhiễm trùng.

Cận lâm sàng

Tổng phân tích tế bào máu, hồng cầu lưới; sinh hóa máu: Acid uric, ure, creatinin, billirubin, GOT/GPT, điện giải đồ, magie, sắt, ferritin, định lượng nồng độ thuốc (cyclosporin A,...) 1-2 lần/tuần với trường hợp điều trị nội trú và hàng tháng với điều trị ngoại trú.
Đánh giá rối loạn đường huyết và calci máu sau mỗi 3 tháng kể từ khi điều trị.
Bộ mỡ máu: đánh giá trong vòng 3 tháng sau điều trị. Kiểm tra định kì mỗi 3 tháng trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử rồi loạn mỡ máu hoặc kiểm tra sau 6 tháng với trường hợp không rối loạn.
Huyết tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ xương, công thức nhiễm sắc thể: đánh giá lại sau 1 năm/lần, trừ trường hợp bệnh nghi ngờ tái phát hoặc chuyển thể.
Xét nghiệm CD55/CD59: mỗi 6 tháng đối với các trường hợp trước đó âm tính; 3 tháng đối với các trường hợp trước đó dương tính.
Xét nghiệm vi sinh: EBV, CMV trong trường hợp nghi ngờ virus tái hoạt động; xét nghiệm lại HBV, HCV, HIV theo khuyến cáo trong trường hợp bệnh nhân có tiền sử truyền máu nhiều lần.

Đáp ứng điều trị sau điều trị

Sau ghép tế bào gốc

Theo hướng dẫn ghép tế bào gốc ở bệnh Suy tuỷ xương.

Sau điều trị ức chế miễn dịch ATG

	Suy tủy xương mức độ nặng	Suy tủy xương khác
CR (đáp ứng hoàn toàn	Số lượng Tiểu cầu > 150 G/L. Số lượng BCHTT > 1,5 G/L. Lượng Hb bình thường	Số lượng Tiểu cầu > 150 G/L. Số lượng BCHTT > 1,5 G/L. Lượng Hb bình thường
PR (đáp ứng một phần)	Không phụ thuộc truyền máu	Không phụ thuộc truyền máu Cải thiện các dòng tế bào
Không đáp ứng	Bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn của suy tuỷ xương mức độ nặng	Không đáp ứng các tiêu chí trên

Trường hợp sau điều trị hATG được 3-6 tháng: nếu tình trạng bệnh nhân chưa đạt đáp ứng, cần xem xét điều trị miễn dịch lần 2 bằng rATG hoặc có kế hoạch ghép tế bào gốc khác (ghép không cùng huyết thông không phù hợp HLA, máu dây rốn, haplotype, hoặc kết hợp các nguồn ghép,…) càng sớm càng tốt.

TIÊN LƯỢNG

Trong suy tủy xương thể rất nặng, khi bạch cầu trung tính giảm dưới 0,2G/L và đáp ứng rất kém với các thuốc ức chế miễn dịch thì tiên lượng rất xấu.
Ở suy tủy thể nặng, nếu không ghép tế bào gốc tạo máu, tỉ lệ tử vong là 25% trong vòng 4 tháng đầu và 50% trong vòng 1 năm.
Đối với người bệnh được ghép tế bào gốc, tỉ lệ đáp ứng chung khoảng 70%.
Điều trị bằng ATG kết hợp CSA có thể cải thiện 70%; tuy nhiên sau 10 năm, có khoảng 40% tiến triển thành đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm, rối loạn sinh tủy hoặc lơ xê mi cấp.
Nếu chỉ điều trị triệu chứng khi không đáp ứng với các phương pháp điều trị đặc hiệu, tỉ lệ tử vong khoảng 80% trong vòng 2 năm.

Tài liệu tham khảo

Quyết định Số: 1832/QĐ-BYT. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. 2022.