Nhiễm nấm xâm lấn trong ICU

Post key: df6976c3-067f-5ba7-aa6a-b0c866219cb8
Slug: nhiem-nam-xam-lan-trong-icu
Excerpt: Nhiễm nấm xâm lấn trong ICU chủ yếu do Candida (xếp hàng đầu), tiếp theo là Aspergillus. Chẩn đoán xác định khó do tiêu chuẩn vàng (cấy máu dương tính và/hoặc sinh thiết mô) có độ nhạy hạn chế; vì vậy trên lâm sàng thường cân nhắc điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm ở nhóm nguy cơ cao có sốt kéo dài. Bài viết trình bày: (1) yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân và trong quá trình điều trị; (2) tiêu chí và cách tiếp cận chẩn đoán gồm cấy máu, Candida Colonization Index (CCI), Candida score và quy tắc Ostrosky‑Zeichner 2007; đồng thời mô tả các xét nghiệm không nuôi cấy như β‑D‑glucan, mannan/anti‑mannan, PCR và vai trò sinh thiết mô/giải phẫu bệnh; (3) chiến lược điều trị gồm điều trị theo kinh nghiệm, điều trị theo kết quả nuôi cấy và hướng dẫn sử dụng các thuốc kháng nấm thường dùng (ưu tiên nhóm echinocandin như micafungin/caspofungin/anidulafungin), kèm nguyên tắc dựa MIC, chỉnh liều micafungin ở bệnh nhân thừa cân, lọc máu và bệnh gan. Phần cuối nhấn mạnh các tương tác thuốc quan trọng khi dùng echinocandin.
Recognized tags: icu, chan-doan, dieu-tri, xet-nghiem, dieu-chinh-lieu

GIỚI THIỆU

Trong các tình trạng nhiễm nấm xâm lấn tại ICU, Candida là tác nhân chiếm ưu thế nhất; Aspergillus đứng thứ hai và nhóm nấm khác xếp cuối.
Nhiễm nấm xâm lấn trong ICU

Chẩn đoán xác định nhiễm nấm xâm lấn dựa vào “tiêu chuẩn vàng”, gồm cấy máu (tỷ lệ dương tính thấp < 50%, trong đó dương tính với Aspergillus hầu hết là ngoại nhiễm) hoặc tìm nấm trong dịch vô khuẩn (dịch màng phổi, dịch não tủy, dịch ổ bụng,.) dương tính, đồng thời có thể dựa vào sinh thiết mô (khó thực hiện). Do đó, việc đạt được chẩn đoán xác định thường gặp nhiều hạn chế.

Vì vậy, trong thực hành lâm sàng, điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm thường được xem xét ở người bệnh nguy cơ cao có tình trạng sốt kéo dài (không tìm được ổ nhiễm khuẩn hoặc ổ nhiễm khuẩn đã được dùng kháng sinh thích hợp), hoặc sốt kéo dài kèm ít nhất 1 trong 3 yếu tố sau:

  1. Chỉ số CCI (+)
  2. Candida score (+)
  3. Quy tắc dự đoán lâm sàng Ostrosky‑Zeichner 2007 (+)
Ghi chú: sốt kéo dài (sốt > 38.0 độ C trong > 72 giờ dù đã dùng kháng sinh thích hợp hoặc sốt lại > 48 giờ sau một thời gian không sốt)

YẾU TỐ NGUY CƠ

Liên quan tới bệnh nhân

  • Giảm bạch cầu hạt (đặc biệt khi kéo dài > 10 ngày)
  • Khuẩn lạc Candida (chỉ số khuẩn lạc colonisation index > 0,5)
  • Viêm tụy hoại tử
  • Thủng tạng rỗng
  • Suy thận cấp
  • Nhiễm khuẩn huyết
  • Bệnh lý huyết học ác tính
  • APACHE II > 20
  • ĐTĐ
  • Tuổi cao

Liên quan đến điều trị

  • Thuốc ức chế miễn dịch: Corticoid
  • Kháng sinh phổ rộng
  • Dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn
  • Catheter tĩnh mạch trung tâm
  • Thở máy
  • Phẫu thuật lớn: cắt u ổ bụng
  • Rò miệng nối đường tiêu hóa
  • Hóa trị liệu ung thư
  • Lọc máu

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn là một vấn đề khó khăn do:

  1. Triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu.
  2. Tiêu chuẩn vàng là cấy máu dương tính (tỷ lệ thấp ~ 25-40%) và giải phẫu bệnh (khó thực hiện).
  3. Các xét nghiệm không nuôi cấy có thể hỗ trợ chẩn đoán nhưng chưa phổ biến tại Việt Nam, bao gồm: tìm thành phần tế bào nấm, kháng thể trong máu (b-d-glucan), Mannan, anti-mannan và phát hiện DNA của nấm trong máu (PCR).

Lâm sàng

  • Sốt
  • Rối loạn chức năng đa cơ quan
  • Sốc

Cận lâm sàng

Cấy máu tìm nấm Candida

  • Tối thiểu 2 SET, mỗi SET 2 chai: 1 chai hiếu khí + 1 chai kỵ khí.
  • Môi trường nuôi cấy CHROMagarTM Candida.
  • Tổng lượng máu: 40 mL.
  • Tần suất cấy trên nhóm bệnh nhân nguy cơ: cách ngày, 2 lần/tuần.
  • Dùng chai cấy máu sản xuất riêng cho nấm (1 SET 2 chai cấy nấm chuyên dụng, 1-5 mL/chai, ở 2 vị trí).
  • Tỷ lệ cấy nấm dương/ cấy máu đúng cách > 40%
  • Nấm mọc trong chai, dương tính thường sau 2 ngày.
  • Cấy máu dương: Nấm là tác nhân gây bệnh thật sự, không phải ngoại nhiễm.
  • Cấy máu âm tính: sau 12-25 ngày máy không báo dương tính.
Trong nghi ngờ nhiễm Candida huyết, cấy máu dương tính là tiêu chuẩn vàng [phát hiện ~ 40%]. Nếu cấy máu âm tính thì không thể loại trừ nhiễm Candida huyết: tiếp tục cấy máu, thực hiện thang điểm cci, phối hợp lâm sàng để đánh giá Candida Score và làm các xét nghiệm không nuôi cấy.
Lưu ý: Hầu hết các trường hợp cấy máu dương tính với Aspergillus là ngoại nhiễm (sai sót trong việc lấy mẫu, tạp nhiễm từ môi trường).

Thực hiện Candida Colonization Index (CCI)

  • Cấy/soi các vị trí nấm thường lưu trú 2 lần/tuần.
  • Các vị trí không vô trùng: đàm/dịch hút khí phế quản, nước tiểu, phân, sang thương da,..
  • Cách tính điểm CCI = số vị trí dương tính nấm Candida / số vị trí cấy.
  • CCI > 0.5: có ý nghĩa
Lưu ý:
  1. Cấy bệnh phẩm vô trùng (mô sinh thiết, dịch màng phổi, dịch não tủy,..) dương tính với nấm là tiêu chuẩn chẩn đoán xác định.
  2. Cấy bệnh phẩm không vô trùng (đờm, dịch rửa phế quản,..) tìm Aspergillus dương tính đồng thời kèm 1 kết quả khác như galactomannan, soi trực tiếp dương tính,.. giúp chẩn đoán xác định. Ngược lại, thực hiện CCI như trên.

Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn bằng phương pháp không nuôi cấy

Xét nghiệm Bệnh phẩm Ưu điểm Nhược điểm
MANAN & ANTI-MANAN Huyết thanh, huyết tương (EDTA), dịch não tủy Tăng độ nhạy khi phối hợp với Candida score Dương tính khi các vị trí ngoại biên có mật độ Candida dày
β-D glucan Huyết thanh, huyết tương (EDTA) Marker cho nhiều loại nấm Không phân biệt được Candida và một số nấm khác. Dương tính giả khi dùng các chế phẩm máu và kháng sinh beta-lactam
PCR máu (EDTA) Nhanh Đắt tiền, không bao phủ tất cả các loại nấm
Chú thích:
  1. Kháng nguyên mannan và kháng thể anti-mannan: mannan là kháng nguyên polysaccharide trên thành tế bào Candida được giải phóng vào máu, đặc hiệu cho nấm Candida.
  2. β-D-Glucan: là thành phần cấu tạo vách tế bào của nấm Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii và một số vi nấm khác, vì thế không đặc hiệu. Tuy nhiên β-D-Glucan có giá trị trong chẩn đoán nhiễm Candida xâm lấn mô sâu mà không kèm nhiễm Candida máu, đặc biệt nếu dương tính 2 lần liên tiếp. β-D-Glucan dương tính giả trong một số trường hợp như truyền các chế phẩm của máu, lọc máu, dùng gạc phẫu thuật có chứa glucan, dùng kháng sinh piperacillin tazobactam, ampicillin-clavulante…
  3. Galactomannan là một kháng nguyên polysaccharide tồn tại chủ yếu trong vách tế bào của các loài Aspergillus được sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán Aspergillus thông qua xét nghiệm miễn dịch enzym (ELISA). Galactomannan dương tính 2 lần liên tiếp trong huyết thanh hoặc trong dịch rửa phế quản hoặc dương một lần kèm với Lateral flow device (LFD), Beta D glucan, PCR Aspergillus, kháng thể kháng Aspergillus dương tính … giúp chẩn đoán xác định. Galactomanan dương ở điểm cắt 0,5 có độ nhạy cao, nhưng dương tính ở điểm cắt 1 có độ đặc hiệu cao.
  4. PCR là xét nghiệm được kỳ vọng nhất hiện nay trong chẩn đoán sớm nhiễm Candida xâm lấn. T2 Candida: là PCR chẩn đoán Candida có kết quả sau 3 – 4 giờ có độ chính xác cao. PCR Aspergillus dương 2 lần giúp chẩn đoán xác định.

Sinh thiết mô làm giải phẫu bệnh

  • Là lựa chọn cho nhiễm candida, Aspergillus mô sâu.
  • Nhuộm và quan sát dưới kính hiển vi.
  • Thường khó thực hiện.
Nếu nghi ngờ nhiễm nấm mô sâu mà sinh thiết mô không thực hiện được: tiếp tục cấy máu (dương tính [phát hiện ~ 25%] là tiêu chuẩn vàng) và làm các xét nghiệm không nuôi cấy tìm nấm.

ĐIỀU TRỊ

Việc sử dụng thuốc kháng nấm cần được tiến hành đồng thời với kiểm soát nguồn nhiễm: loại bỏ (hoặc đặt lại) catheter (CVC, Art line,..)/ thông tiểu/ ống nối khí quản/ ống thông dạ dày,.., phẫu thuật dẫn lưu ổ nhiễm, cắt lọc nhằm loại bỏ tổ chức hoại tử/ dị vật,..

Điều trị theo kinh nghiệm

Điều trị theo kinh nghiệm được chỉ định khi chưa có kết quả vi sinh (nuôi cấy) hoặc sinh thiết mô, hoặc khi lâm sàng vẫn còn nghi ngờ mặc dù kết quả vi sinh/ sinh thiết mô âm tính.

Chỉ định điều trị kháng nấm theo kinh nghiệm

Chẩn đoán nhiễm nấm Candida xâm lấn theo kinh nghiệm trên lâm sàng thường dựa vào:
  1. Sốt kéo dài không tìm được ổ nhiễm trên các bệnh nhân nguy cơ cao (xem ở trên) hoặc
  2. Sốt kéo dài dù đã sử dụng kháng sinh thích hợp để điều trị ổ nhiễm trên các bệnh nhân nguy cơ cao hoặc
  3. Sốt kéo dài ở bệnh nhân có 1 trong 3 yếu tố sau: CCI (+), thang điểm candida (+), quy tắc tiên đoán (+).
Cụ thể về 3 yếu tố:
  1. Chỉ số khuẩn lạc CCI (số vị trí có khuẩn lạc/ tổng số vị trí được lấy) > 0,5
    • Nên thực hiện ít nhất 2 lần/ tuần, tại 2 - 3 vị trí: họng/phế quản, dạ dày, nước tiểu, phân, mô da tổn thương,..
  2. Thang điểm Candida: ≥ 3 điểm
    • Phẫu thuật khi nhập ICU (phẫu thuật lớn) = 1 điểm
    • Dinh dưỡng hoàn toàn tĩnh mạch = 1 điểm
    • Sepsis nặng = 2 điểm
    • Hiện diện khúm Candida ở nhiều vị trí (≥ 2 vị trí) = 1 điểm
  3. Quy tắc dự đoán lâm sàng Ostrosky-Zeichner 2007: cần ít nhất 1 tiêu chí chính + 2 tiêu chí phụ
    • Tiêu chí chính:
      • Kháng sinh toàn thân
      • Catheter tĩnh mạch trung tâm (CVC)
    • Tiêu chí phụ:
      • Dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần (có lipid) (từ 1 đến 3 ngày)
      • Lọc máu (từ 1 đến 3 ngày)
      • Trãi qua phẫu thuật lớn (trong vòng 7 ngày)
      • Viêm tụy (trong vòng 7 ngày)
      • Coriticosteroid (trong vòng 7 ngày trước đó đến 3 ngày) hoặc thuốc UCMD khác (trong vòng 7 ngày)
Lưu ý: Quy tắc dự đoán Ostrosky-Zeichner 2007 (được xây dựng dựa trên nghiên cứu 2890 bệnh nhân nhập ICU ≥ 4 ngày, bao gồm 88 (3%) hiện diện với nhiễm candida máu) có độ nhạy 34% và độ đặc hiệu 90% trong dự đoán dương tính 10% và âm tính 97%. Quy tắc này giúp ích cho việc chẩn đoán loại trừ nhiễm nấm candida xâm lấn.
Một cách tiếp cận khác của nguyên tắc dự đoán với tiêu chuẩn là: Bệnh nhân nằm ICU ≥ 4 ngày với nhiễm trung huyết (SEPSIS) + CVC + thở máy kèm ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:
  • Dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần (có lipid) từ 1 đến 3 ngày
  • Lọc máu từ 1 đến 3 ngày
  • Phẫu thuật lớn trong vòng 7 ngày
  • Viêm tụy trong vòng 7 ngày
  • Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch hoặc Corticosteroid trong vòng 7 ngày

Bệnh nhân có suy giảm miễn dịch (ghép tạng, giảm BC hạt, ghép tủy xương, AIDS, ghép tế bào gốc)

Echinocandin là lựa chọn ưu tiên. Lựa chọn thay thế gồm Amphotericin B dạng lipid (khi kháng với các thuốc kháng nấm khác) hoặc Fluconazole (trong trường hợp bệnh nhân không nặng và nhiễm loại Candida không kháng với fluconazole) và chờ định danh. Khi bệnh nhân ổn định, cân nhắc chuyển sang fluconazole hoặc voriconazol nếu nấm nhạy.
  • Kháng nấm đồ với azole: cần chỉ định cho tất cả các chủng Candida phân lập được.
  • Kháng nấm đồ với echinocandin nên thực hiện ở bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng echinocandin và bệnh nhân nhiễm C. glabrata hoặc C. parapsilosis.

Không có suy giảm miễn dịch và huyết động ổn định; không dùng Azol trước đó; khúm hóa với chủng candida nhạy với Azloe; tỷ lệ nhiễm C.glabrata và C.Krusei thấp

Chỉ định Fluconazol và chờ định danh. Nếu đáp ứng tốt thì kéo dài thêm 14 ngày kể từ khi cấy máu lần đầu tiên âm tính; nếu không đáp ứng tốt thì chuyển sang nhóm Echinocandin (caspofungin).

Không có suy giảm miễn dịch nhưng: huyết động không ổn định hoặc đã dùng Azol trước đó hoặc khúm hóa với chủng candida đề kháng với Azloe hoặc tỷ lệ nhiễm C.glabrata và C.Krusei cao

Khởi đầu bằng nhóm Echinocandin (micafungin, caspofungin, anidulafungin) hoặc Amphotericin dạng lipid (trong trường hợp đã được điều trị với Echinocandin > 4 tuần). Nếu đáp ứng tốt, kéo dài thêm 14 ngày kể từ khi cấy máu lần đầu âm tính; có thể chuyển sang Fluconazol hoặc voriconazol nếu bệnh nhân ổn định và nấm còn nhạy với thuốc. Trường hợp thất bại điều trị: chuyển sang nhóm khác.

Điều trị theo kết quả nuôi cấy

Dựa vào kháng nấm đồ để lựa chọn thuốc phù hợp theo MIC. Có thể tham khảo lựa chọn thuốc theo loại nấm Candida dưới đây:
Nấm Candida Thuốc
C. albicans Fluconazole
C. parapsilosis Fluconazole
C. tropicalis Fluconazole
C. glabrata Echinocandin, hoặc Fluconazole liều cao
C. krusei Echinocandin, Voriconazole
C. auris Amphotericin B dạng lipid(LFAMB - lipid formulation of amphotericin B), Echinocandin
Tất cả các loài Aspergillus đều đề kháng tự nhiên với fluconazole và ketoconazole do có sự thay thế acid amin ở 14-α sterol demethylase A mã hoá cho CYP51A. Ngoài hai azole này, hầu hết các Aspergillus được coi là nhạy cảm tự nhiên với các azole khác.

Hướng dẫn sử dụng thuốc

Loại kháng nấm Cách sử dụng
Caspofungin Tấn công 70mg
Duy trì: 50mg/ ngày
Micafungin 100-150mg/ ngày, tiêm TM
Anidulafungin Liều tải 200mg, sau đó duy trí 100mg/ ngày
Fluconazol Liều tấn công 800mg(12mg/kg)
Duy trì: 400mg(6mg/kg)
Itraconazol 200mg/12h x 4 liều, TTM, sau đó 200mg/ngày x 12 ngày, TTM trong 1 giờ.
Voriconazol 6mg/kg Tiêm TM/ mỗi 12 giờ trong 1 ngày, sau đó 4mg/kg tiêm TM mỗi 12 giờ. Liều uống: 200mg mỗi 12 giờ.
Posaconazole 300mg / ngày
Isavuconazole 200mg / mỗi 8 giờ x 6 liều đầu, sau đó 200mg/ngày
Amphotericin B(dạng deoxycholate) Liều đầu 0,1-0,3mg/kg/ngày, tăng liều 5-10mg/ngày tới liều 0,5-1mg/kg/ngày. TTM
Liposomal AmB 3-5mg/kg/ngày, Tiêm TM
AmB lipid complex 5mg/kg/ngày, Tiêm TM

Mốc MIC kháng nấm cần lưu ý

Fluconazole cho Candida
MIC ≤ 2 µg/L liều 400 mg / ngày có hiệu quả
MIC 4-8 µg/L liều 800 mg / ngày có hiệu quả
MIC ≥ 8 µg/L không dùng Fluconazole
Echinocandin (caspofungin, anidulafungin, micafungin) cho Candida
MIC ≤ 2 µg/L đảm bảo hiệu quả diệt nấm 98-99%, tương quan có ý nghĩa với hiệu quả điều trị
Amphotericin
MIC ≤ 1 µg/L Chứng minh hiệu quả điều trị với nhiều loại nấm Candida

Chỉnh liều Micafungin ở bệnh nhân thừa cân, lọc máu và bệnh gan

  1. Bệnh nhân > 125 kg: 200mg / 24 giờ nếu chủng Candida có MIC 0.016 µg/mL. 300mg / 24 giờ nếu chủng Candida có MIC 0.032 µg/mL. Liều tải gấp đôi liều duy trì nói trên.
  2. Nhiễm C. albicans: 150 mg / 24 giờ cho bệnh nhân ≤ 115 kg, 200 mg / 24 giờ cho bệnh nhân > 115 kg.
  3. Nhiễm C. glabrata: 200 mg / 24 giờ cho bệnh nhân ≤ 115 kg
  4. Bệnh nhân lọc máu liên tục (CRRT): tăng liều 150 - 200 mg/ 24 giờ.
  5. Bệnh gan: không cần chỉnh liều

Tương tác thuốc

Nhóm thuốc Thuốc Micafungin Caspofungin
Kháng khuẩn Rifampicin ✅
Corticosteroid Dexamethasone ✅
Ức chế miễn dịch Cyclosporine ✅
Tacrolimus ✅
Sirolumus ✅
Kháng nấm Itraconazole ✅
Chẹn kênh canxi Nifedipine ✅
Chống co giật Carbamazepine ✅
Phenytoin ✅
Ức chế men sao chép ngược nucleotide Nevirapine ✅
Efavirenz ✅

KẾT LUẬN

  1. Bệnh nhân ICU thường có nhiều yếu tố nguy cơ: cần nhiều thiết bị xâm lấn để theo dõi và hỗ trợ cơ quan; nhiễm trùng cộng đồng/ bệnh viện dẫn tới sử dụng nhiều kháng sinh phổ rộng và liều cao; ức chế miễn dịch do bệnh lý hoặc do sử dụng thuốc. Vì vậy, có nhiều nguy cơ nhiễm nấm máu và có thể xảy ra nhiều đợt nhiễm.
  2. Nhóm Echinocandin là nhóm thuốc được khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm cho những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm Candida xâm lấn.
  3. Micafungin đã được chứng minh trên lâm sàng là thuốc có hiệu quả tương đương Caspofungin và ít tác dụng phụ.
  4. Tình hình kháng thuốc của các vi nấm có xu hướng ngày càng tăng.
  5. Nắm được sự phân bố của các vi nấm và cập nhật tình hình kháng thuốc hàng năm sẽ góp phần giúp lựa chọn kháng nấm hợp lý, cải thiện tử vong và tình trạng kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

  1. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU
  2. Treatment of Invasive Candidiasis: A Narrative Review. Pubmed