Micafungin

• Đường dùng: Tiêm tĩnh mạch (IV).
• Liều dùng: 10 mg/kg/lần, dùng một lần mỗi ngày; liều cao đến 15 mg/kg/lần cũng đã được ghi nhận trong một số báo cáo.
• Thời gian điều trị: Cần cá thể hóa dựa trên đáp ứng lâm sàng và sự hiện diện của các ổ nhiễm sâu. Điều trị tối thiểu 14 ngày kể từ khi có kết quả cấy máu âm tính đầu tiên đối với nhiễm Candida huyết.

Lưu ý: Theo hướng dẫn của nhà sản xuất, liều khuyến cáo là 4 mg/kg/lần mỗi ngày ở bệnh nhân không có tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc mắt. Tuy nhiên, mô hình dược động học ở bệnh nhân có cân nặng từ 1 đến 7 kg cho thấy liều 3 đến 4 mg/kg/ngày ở trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi chỉ giúp khoảng 40,5% đến 43,3% bệnh nhân đạt mức phơi nhiễm tương đương với người lớn dùng liều 100 mg/ngày.

• Các yếu tố cần lưu ý khi sử dụng ECLS/ECMO: Các thành phần của hệ thống ECLS/ECMO và những thay đổi sinh lý bệnh trong giai đoạn bệnh nặng có thể làm thay đổi các thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) của thuốc, bao gồm: khả năng gắn protein, thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải, hệ số phân bố, mức độ phơi nhiễm thuốc và mục tiêu đạt nồng độ điều trị. Các thành phần của hệ thống ECLS/ECMO gồm: loại và thời gian sử dụng của màng trao đổi oxy; ống dẫn (kích thước, chiều dài, lớp phủ); tốc độ dòng máu qua hệ thống; và việc có phối hợp lọc máu hay không. Các yếu tố sinh lý bệnh khác bao gồm: chức năng cơ quan (thận và gan), tình trạng dịch và nồng độ albumin huyết thanh. Có sự khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân; do đó cần theo dõi sát đáp ứng điều trị và tuân thủ phác đồ của cơ sở y tế.

• Đường dùng thuốc: Ưu tiên sử dụng đường truyền mạch máu riêng của bệnh nhân; nếu không có sẵn, có thể tiêm thuốc vào hệ thống ECLS/ECMO như một phương án thay thế chấp nhận được.

• Điều trị nhiễm trùng: Dữ liệu hiện có còn rất hạn chế; liều tối ưu và mối quan hệ giữa liều – đáp ứng chưa được xác định rõ.
• Trẻ sơ sinh: Hiện chưa có khuyến cáo liều cụ thể trong y văn. Dựa trên các thông số dược động học quan sát được ở trẻ sơ sinh sử dụng ECLS/ECMO (thể tích phân bố và độ thanh thải tăng) cùng với hiện tượng thuốc bị hấp phụ trong hệ thống, có thể cần sử dụng liều cao hơn. Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương không được khuyến cáo thường quy, do chưa xác định rõ mục tiêu dược lực học trong các thử nghiệm lâm sàng. Tuy nhiên, việc theo dõi nồng độ thuốc có thể hữu ích trong một số nhóm đặc biệt như trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân nguy kịch.

Trẻ nhũ nhi, Trẻ em và Thanh thiếu niên (dữ liệu còn hạn chế)

• Lưu ý: Ở trẻ nhũ nhi, có thể phải khởi đầu ở mức liều cao hơn trong khoảng liều do khác biệt về dược động học. Thời gian điều trị cần được cá thể hóa dựa trên các yếu tố cụ thể của bệnh nhân, bao gồm vị trí nhiễm trùng, tình trạng ức chế miễn dịch và đáp ứng với điều trị; thời gian tối thiểu là 6 đến 12 tuần.

• Trọng lượng ≤40 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 2 đến 3 mg/kg/lần mỗi ngày; cũng có báo cáo sử dụng liều cao hơn, 4 đến 6 mg/kg/lần mỗi ngày.
• Trọng lượng >40 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 100 mg/lần mỗi ngày; có thể tăng lên 150 mg/lần mỗi ngày nếu cần thiết về mặt lâm sàng; liều tối đa hằng ngày: 150 mg/ngày.

Không phơi nhiễm/nhiễm HIV: Trẻ nhũ nhi ≥4 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên.
Lưu ý: Hướng dẫn của IDSA khuyến cáo điều trị nấm Candida thực quản trong 14 đến 21 ngày.

• Trọng lượng ≤30 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 3 mg/kg/lần mỗi ngày.
• Trọng lượng >30 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 2,5 mg/kg/lần mỗi ngày; liều tối đa: 150 mg/lần.

Phơi nhiễm/nhiễm HIV: (Theo HHS [OI adult 2019]; HHS [OI pediatric 2019])
Lưu ý: Thời gian điều trị được khuyến cáo là 14 đến 21 ngày cho nấm Candida thực quản.

• Trẻ nhũ nhi <15 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 5 đến 7 mg/kg/lần mỗi ngày.
• Trẻ em 2 đến 8 tuổi và ≤40 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 3 đến 4 mg/kg/lần mỗi ngày.
• Trẻ em ≥9 tuổi:
  • ≤40 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 2 đến 3 mg/kg/lần mỗi ngày.
  • >40 kg: Tiêm tĩnh mạch (IV): 100 mg/lần mỗi ngày.
• Thanh thiếu niên: Tiêm tĩnh mạch (IV): 150 mg/lần mỗi ngày.

Lưu ý: Thời gian điều trị cần được cá thể hóa (dựa trên ổ nhiễm sâu, đáp ứng lâm sàng, v.v.); nhiễm Candida huyết cần điều trị tối thiểu 14 ngày kể từ lần cấy máu âm tính đầu tiên và khi các triệu chứng đã hết.

• Trẻ nhũ nhi <4 tháng: Tiêm tĩnh mạch (IV): 10 mg/kg/lần mỗi ngày; liều cao tới 15 mg/kg/lần mỗi ngày đã được báo cáo.
  Lưu ý: Theo hướng dẫn của nhà sản xuất, khuyến cáo dùng liều 4 mg/kg/lần mỗi ngày cho bệnh nhân không có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc tổn thương mắt; tuy nhiên, mô hình dược động học ở bệnh nhân có cân nặng 1 đến 7 kg cho thấy liều 3 đến 4 mg/kg/ngày ở trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi chỉ giúp đạt được mức phơi nhiễm tương đương 40,5% đến 43,3% so với người lớn dùng liều 100 mg/ngày.

• Trẻ nhũ nhi ≥4 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên: Tiêm tĩnh mạch (IV): liều khởi đầu 2 mg/kg/lần mỗi ngày; liều tối đa thông thường: 100 mg/lần; có thể tăng lên 4 mg/kg/lần mỗi ngày nếu tình trạng lâm sàng không cải thiện hoặc còn tồn tại nấm học ở liều thấp hơn; liều tối đa: 200 mg/lần.
  Lưu ý: Theo hướng dẫn của nhà sản xuất, khuyến cáo dùng liều 2 mg/kg/lần mỗi ngày cho bệnh nhân không có tổn thương CNS hoặc tổn thương mắt; tuy nhiên, mô hình dược động học cho thấy có thể cần liều 3 đến 4 mg/kg/ngày để đạt được mục tiêu AUC:MIC đối với Candida albicans ở bệnh nhi.

• Trẻ nhũ nhi ≥4 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên: Tiêm tĩnh mạch (IV): 2 đến 3 mg/kg/lần mỗi ngày; liều tối đa: 200 mg/lần.

• Trẻ nhũ nhi <4 tháng: Dữ liệu hạn chế: Tiêm tĩnh mạch (IV): 2 mg/kg/lần mỗi ngày; liều dựa trên mức phơi nhiễm dược động học tương tự như người lớn dùng 50 mg.
• Trẻ nhũ nhi ≥4 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên: Tiêm tĩnh mạch (IV): 1 mg/kg/lần mỗi ngày; liều tối đa: 50 mg/lần; trong một số thử nghiệm đã sử dụng liều cao tới 3 mg/kg/ngày.
  • Liều cách ngày (Alternate day dosing): Dữ liệu rất hạn chế: Trẻ nhũ nhi ≥7 tháng và Trẻ ≤10 tuổi: Tiêm tĩnh mạch (IV): 3 mg/kg/lần mỗi 48 giờ; liều dựa trên một nghiên cứu mô hình dược động học nhỏ gồm 15 bệnh nhân (tuổi: 0,6 tháng đến 10 tuổi) được ghép HSCT và nhận liều đơn 3 mg/kg micafungin; mô hình cho thấy mức phơi nhiễm với liều 3 mg/kg mỗi 48 giờ tương tự với khi dùng 1 mg/kg mỗi ngày.

• Các yếu tố cần lưu ý khi dùng thuốc trong ECLS/ECMO: Các thành phần của hệ thống ECLS/ECMO và những thay đổi sinh lý bệnh trong giai đoạn bệnh nặng có thể tác động đến các thông số dược động học và dược lực học của thuốc, bao gồm: gắn protein, thể tích phân bố (Vd), độ thanh thải, hệ số phân bố, mức độ phơi nhiễm thuốc và mục tiêu đạt nồng độ điều trị.
  Thành phần của hệ thống ECLS/ECMO bao gồm loại và tuổi của màng oxy hóa, ống dẫn (kích thước, chiều dài, lớp phủ), tốc độ dòng máu qua hệ thống và có hay không kèm lọc máu.
  Ngoài ra, các yếu tố sinh lý bệnh như chức năng gan, thận, tình trạng dịch và nồng độ albumin huyết thanh cũng ảnh hưởng đến dược động học.
  Đã ghi nhận mức độ biến thiên lớn giữa các bệnh nhân; vì vậy cần theo dõi sát đáp ứng lâm sàng và tuân thủ phác đồ của cơ sở điều trị.
• Lưu ý về đường dùng thuốc: Ưu tiên sử dụng thuốc qua đường tiếp cận mạch máu của bệnh nhân. Nếu không thể, có thể chấp nhận việc tiêm thuốc trực tiếp vào hệ thống ECLS/ECMO.
• Điều trị nhiễm nấm: Dữ liệu còn hạn chế, chủ yếu ở trẻ ≤2 tuổi; chưa xác định được liều tối ưu và mối quan hệ liều – đáp ứng.
  • Trẻ nhũ nhi và trẻ ≤2 tuổi: Tiêm tĩnh mạch (IV): Chưa có khuyến cáo liều cụ thể trong y văn.
    Dựa trên các thông số dược động học quan sát được ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ đang được hỗ trợ ECLS/ECMO (tăng thể tích phân bố và tăng độ thanh thải), cùng với hiện tượng thuốc bị hấp phụ vào hệ thống ECLS/ECMO, có thể cần dùng liều cao hơn.
    Theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương không được khuyến cáo thường quy do chưa xác định được mục tiêu dược lực học cụ thể trong các thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, việc đo nồng độ thuốc huyết tương có thể hữu ích để điều chỉnh liều trong các quần thể đặc biệt như trẻ sơ sinh hoặc bệnh nhân nguy kịch.

• Không cần điều chỉnh liều.
• Thuốc không bị loại bỏ qua thẩm tách máu, do đó không cần bổ sung liều sau khi thẩm tách máu.

• Không cần điều chỉnh liều.

Ghi chú: Thường sử dụng như một cấu phần trong phác đồ phối hợp phù hợp. Ở người bệnh nhiễm trùng nặng, đang tiến triển và/hoặc nghi ngờ kháng azole, một số chuyên gia lựa chọn phối hợp micafungin với voriconazole như biện pháp khởi đầu; chế độ dùng đơn trị liệu chỉ được áp dụng cho các trường hợp không dung nạp hoặc có kháng với azole và polyen.

• Đường dùng: IV: 100 đến 150 mg mỗi ngày một lần.
• Thời gian điều trị: Thời gian tối thiểu của liệu trình kháng nấm là 6 đến 12 tuần, tùy thuộc mức độ bệnh, thời gian suy giảm miễn dịch, vị trí tổn thương và đáp ứng điều trị; bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể cần kéo dài hơn. Khi micafungin được dùng trong phác đồ phối hợp, thời lượng tối ưu chưa được xác định. Một số chuyên gia đã phối hợp echinocandin trong khoảng 2 tuần với voriconazole trước khi xuống thang sang đơn trị bằng voriconazole.

• Nhiễm Candida huyết (có hoặc không kèm giảm bạch cầu trung tính), bao gồm nhiễm Candida lan tỏa: IV: 100 mg mỗi ngày một lần. Tổng thời gian điều trị (kể cả giai đoạn xuống thang sang đường uống) tối thiểu 14 ngày tính từ khi cấy máu lần đầu âm tính và duy trì cho đến khi các dấu hiệu/triệu chứng của nhiễm Candida huyết cũng như tình trạng giảm bạch cầu trung tính (nếu có) hồi phục; các biến chứng di căn cần thời gian điều trị dài hơn.
• Nhiễm trùng thiết bị tim (bao gồm máy khử rung cấy ghép, máy tạo nhịp tim, thiết bị hỗ trợ thất) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): IV: 150 mg mỗi ngày một lần; xuống thang sang azole ở các bệnh nhân ổn định lâm sàng, có chủng nhạy cảm và cấy máu lặp lại âm tính. Tổng thời gian điều trị kháng nấm ít nhất 4 tuần sau khi tháo thiết bị đối với nhiễm túi phát điện đơn thuần và ít nhất 6 tuần sau khi tháo thiết bị đối với nhiễm dây dẫn.
• Nhiễm Candida lan tỏa mạn tính (gan-lách) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): IV: 100 mg mỗi ngày một lần trong vài tuần, sau đó xuống thang sang điều trị azole đường uống cho đến khi tổn thương hồi phục hoàn toàn và trong suốt thời gian suy giảm miễn dịch.
• Điều trị theo kinh nghiệm khi nghi ngờ nhiễm Candida xâm lấn (bệnh nhân ICU không giảm bạch cầu trung tính) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): Ghi chú: Không khuyến cáo liệu pháp kháng nấm sử dụng thường quy cho điều trị ban đầu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết không giảm bạch cầu trung tính. Có thể cân nhắc chỉ định ở bệnh nhân nguy kịch có sốt dai dẳng hoặc tái phát sau điều trị kháng sinh phổ rộng, khi thời điểm suy giảm miễn dịch không rõ nguyên nhân hoặc tụt huyết áp không rõ nguyên nhân và có yếu tố nguy cơ nhiễm Candida xâm lấn (ví dụ: catheter tĩnh mạch trung tâm, chạy thận nhân tạo, chấn thương hoặc bỏng, phẫu thuật gần đây, nuôi dưỡng tĩnh mạch). IV: 100 mg mỗi ngày một lần. Ở những bệnh nhân có cải thiện, tiếp tục điều trị theo kinh nghiệm trong 2 tuần; có thể dừng sau 4–5 ngày nếu không có bằng chứng nhiễm Candida xâm lấn và không có đáp ứng lâm sàng.
• Viêm nội tâm mạc (van tim tự nhiên hoặc nhân tạo) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): IV: 150 mg mỗi ngày một lần; xuống thang sang azole ở bệnh nhân ổn định lâm sàng, có chủng nhạy cảm và cấy máu lặp lại âm tính. Tổng thời gian điều trị kháng nấm tối thiểu 6 tuần sau phẫu thuật thay van tim; kéo dài hơn trong các trường hợp áp-xe quanh van, có biến chứng khác hoặc không thể phẫu thuật.
• Viêm thực quản do Candida, bệnh kháng trị (thuốc thay thế): Ghi chú: Chỉ áp dụng cho người bệnh kháng fluconazole và cần điều trị đường tĩnh mạch (ví dụ: bệnh nặng). IV: 150 mg mỗi ngày một lần. Chuyển sang thuốc kháng nấm đường uống khi người bệnh dung nạp được và nếu chủng nhạy cảm; tổng thời gian điều trị kháng nấm là 14 đến 28 ngày.
• Nhiễm trùng trong ổ bụng (ví dụ: viêm phúc mạc, áp-xe ổ bụng): IV: 100 mg mỗi ngày một lần. Tổng thời gian điều trị (bao gồm giai đoạn xuống thang sang đường uống) tối thiểu 14 ngày và tiếp tục cho đến khi kiểm soát được nguồn nhiễm và hồi phục lâm sàng.
• Viêm miệng-hầu do Candida, bệnh kháng trị (thuốc thay thế) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): Ghi chú: Chỉ áp dụng cho bệnh nhân kháng fluconazole và cần điều trị đường tĩnh mạch (ví dụ: bệnh nặng). IV: 100 mg mỗi ngày một lần. Chuyển sang thuốc kháng nấm đường uống khi bệnh nhân dung nạp được nếu chủng nhạy cảm; tổng thời gian điều trị kháng nấm là 14 đến 28 ngày.
• Nhiễm trùng xương-khớp (viêm tủy xương hoặc viêm khớp nhiễm khuẩn) ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): IV: 100 mg mỗi ngày một lần trong ít nhất 2 tuần; tổng thời gian điều trị (bao gồm giai đoạn xuống thang sang đường uống) là 6 đến 12 tháng đối với viêm tủy xương và ít nhất 6 tuần đối với viêm khớp nhiễm khuẩn.
• Viêm tĩnh mạch huyết khối mủ ( sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt ): IV: 150 mg mỗi ngày một lần; tiếp tục điều trị kháng nấm cho đến khi catheter được rút và huyết khối tan, đồng thời ít nhất 2 tuần sau khi nhiễm Candida huyết (nếu có) đã được kiểm soát.

• Ghi chú: Được khuyến cáo cho bệnh nhân có sốt dai dẳng hoặc tái phát sau ≥4 ngày điều trị kháng sinh khi dự kiến thời gian giảm bạch cầu trung tính kéo dài trên 7 ngày. Một số chuyên gia chỉ sử dụng thuốc này ở bệnh nhân không có nghi ngờ nhiễm nấm mốc (ví dụ: có nốt phổi trên hình ảnh học).
• Liều dùng: IV: 100 mg mỗi ngày một lần.

• Bệnh lý ác tính về huyết học hoặc ghép tế bào gốc tạo máu (thuốc thay thế): Ghi chú: Một số chuyên gia chỉ sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ thấp nhiễm nấm mốc. Liều dùng: IV: 50 đến 100 mg mỗi ngày một lần. Thời gian điều trị: Ít nhất cho đến khi hết giảm bạch cầu trung tính và thời điểm/độ dài điều trị phụ thuộc vào mức độ cũng như thời gian ức chế miễn dịch.
• Ghép tạng đặc (thuốc thay thế, sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt): Liều dùng: IV: 100 mg mỗi ngày một lần. Thời gian điều trị: Thời lượng thay đổi tùy theo yếu tố nguy cơ của người bệnh và phác đồ của trung tâm ghép tạng.

• Rối loạn chức năng thận: Không cần hiệu chỉnh liều ở mọi mức độ suy thận.
• Thẩm tách máu ngắt quãng (3 lần mỗi tuần): Thuốc bị thẩm tách kém; không cần bổ sung liều hoặc điều chỉnh liều.
• Thẩm phân phúc mạc: Không có khả năng bị thẩm tách đáng kể (do gắn kết mạnh với protein); không cần hiệu chỉnh liều.
• CRRT (liệu pháp thay thế thận liên tục): Thuốc bị thẩm tách kém; không cần điều chỉnh liều.
• PIRRT (ví dụ: lọc máu hiệu quả thấp kéo dài): Không có khả năng bị thẩm tách đáng kể (do gắn kết mạnh với protein); không cần điều chỉnh liều.

• Các khuyến cáo về liều trong suy gan được xây dựng dựa trên bằng chứng tốt nhất hiện có và kinh nghiệm lâm sàng của các chuyên gia.
• Suy gan trước khi khởi đầu điều trị: Phân loại Child-Turcotte-Pugh A đến C: Không cần điều chỉnh liều.

• Nhiễm Candida (chủng C. albicans), điều trị:
  • Bệnh nhân có BMI ≥30 kg/m² và cân nặng ≥120 kg: IV 200 mg mỗi ngày một lần. Lưu ý: Ở nhóm bệnh nhân này, có thể không đạt được hiệu quả dược lực học tối ưu khi MIC >0,032 mg/L; cần cân nhắc các phác đồ hoặc liệu pháp thay thế.
  • Bệnh nhân có BMI ≥30 kg/m² và cân nặng <120 kg: IV 150 mg mỗi ngày một lần.
• Nhiễm Candida không phải C. albicans, điều trị:
  • Bệnh nhân có BMI ≥30 kg/m²: IV 200 mg mỗi ngày một lần. Lưu ý: Ở nhóm bệnh nhân này, có thể không đạt được hiệu quả dược lực học tối ưu khi MIC >0,032 mg/L; cần cân nhắc các phác đồ hoặc liệu pháp thay thế.
• Các chỉ định khác, bao gồm dự phòng:
  • Hiện chưa có bằng chứng cho các chỉ định khác ở bệnh nhân béo phì; các khuyến cáo liều được cung cấp nhằm giúp đạt nồng độ thuốc tương tự như ở các bệnh nhân có chỉ định khác ngoài nhiễm Candida. Tuy nhiên, do dữ liệu còn hạn chế đối với các chỉ định khác, nên chưa thể đưa ra khuyến cáo liều cụ thể.

Cơ sở của các khuyến cáo:

• Các nghiên cứu dược động học cho thấy nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đáng kể khi tăng cân nặng.
• Các khuyến cáo trên dựa vào mô phỏng dược động học dùng liều micafungin tiêu chuẩn (ví dụ: 100 mg mỗi ngày một lần), cho thấy nồng độ thuốc trong máu và nồng độ đỉnh giảm rõ rệt khi cân nặng tăng.
• Một nghiên cứu dược động học/dược lực học sử dụng liều micafungin tiêu chuẩn (100–150 mg mỗi ngày một lần) ở bệnh nhân béo phì điều trị nhiễm Candida xâm lấn ghi nhận khi dùng liều cao hơn (150–200 mg mỗi ngày một lần) thì khả năng đạt được mục tiêu dược lực học được cải thiện đáng kể.
• Liều micafungin cao hơn liều tiêu chuẩn nhìn chung có vẻ an toàn. Trong một nghiên cứu quan sát, liều micafungin cao (300–400 mg mỗi ngày một lần) dùng trong thời gian trung bình từ 6 đến 19 ngày được dung nạp tốt.

• Tham khảo liều dùng áp dụng cho người lớn.