Sốt rét kháng thuốc

Post key: e2003360-c489-52d2-b794-1336522133cf
Slug: sot-ret-khang-thuoc
Excerpt: Sốt rét kháng thuốc là tình trạng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại và/hoặc nhân lên khi dùng thuốc đủ liều (hoặc liều cao hơn khuyến cáo) và người bệnh hấp thu, dung nạp tốt. Cần phân biệt “kháng thuốc thật sự” với “thất bại điều trị” do dùng thuốc không đủ liều/thời gian, thuốc kém chất lượng, tương tác làm giảm hiệu lực, hấp thu kém hoặc chẩn đoán nhầm. Chẩn đoán dựa trên: (1) yếu tố dịch tễ và biểu hiện lâm sàng (cơn sốt điển hình hoặc sốt không thành cơn/sốt cao liên tục/dao động), (2) đánh giá dấu hiệu nguy hiểm dự báo sốt rét nặng và dấu hiệu của sốt rét ác tính (rối loạn ý thức, co giật, suy hô hấp, suy tuần hoàn/sốc, suy thận, vàng da…), (3) xét nghiệm KSTSR bằng kính hiển vi (giọt dày/giọt mỏng) theo dõi mật độ KST vào D0 và các ngày D2, D3, D7, D14, D21, D28 (hoặc bất kỳ ngày tái khám). Các tiêu chí thất bại sớm/muộn được xác định dựa vào diễn tiến mật độ KST và sự xuất hiện sốt trở lại sau điều trị. Riêng nghi ngờ/khẳng định kháng với artemisinin (ACT) dựa vào thời gian sạch KST và diễn tiến tái phát. Điều trị: mọi trường hợp thất bại điều trị cần lấy lam máu xét nghiệm lại và điều trị theo thuật toán. Nếu xuất hiện lại KST trong vòng 14 ngày: dùng thuốc điều trị thay thế (second line). Nếu xuất hiện lại KST sau 14 ngày: coi là tái nhiễm và điều trị theo phác đồ ưu tiên (first line). Trường hợp thất bại tại cơ sở cần báo tuyến trên để xác minh KSTSR kháng thuốc. Thuốc second line: Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + doxycyclin 3 mg/kg/ngày x 7 ngày; hoặc Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + clindamycin 15 mg/kg/ngày x 7 ngày (phụ nữ có thai và trẻ em < 8 tuổi). Lưu ý chống chỉ định: không dùng dihydroartemisinin–piperaquin cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu; không dùng primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ < 3 tuổi và người thiếu men G6PD. Phòng ngừa kháng thuốc: điều trị phối hợp thuốc; không dùng artemisinin đơn thuần đường uống; tăng cường giám sát nguy cơ kháng artemisinin và các biện pháp ngăn lan truyền từ vùng đã xác định kháng sang vùng chưa ghi nhận hoặc chưa xác định.
Recognized tags: chan-doan, dieu-tri, xet-nghiem, bo-y-te, theo-doi, du-phong

GIỚI THIỆU

  • Sốt rét kháng thuốc (Resistance malaria – theo định nghĩa của WHO 2011 - Global plan for Artemisinin resistance containment - GPARC) là tình trạng mà một chủng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại và/hoặc tiếp tục phát triển khi người bệnh được điều trị bằng thuốc sốt rét đúng đủ liều (hoặc dùng với liều cao hơn liều khuyến cáo) đồng thời có khả năng hấp thu thuốc và dung nạp thuốc tốt. Cơ sở cơ chế liên quan đến đột biến tự nhiên tại 1 hoặc một vài vị trí trên genome của ký sinh trùng sốt rét.
  • Cần phân biệt “kháng thuốc thật sự” với “thất bại điều trị”: trong khi sốt rét kháng thuốc chắc chắn dẫn tới thất bại điều trị thì thất bại điều trị có thể xuất hiện không chỉ do kháng thuốc, mà còn do nhiều nguyên nhân khác như dùng thuốc không đủ liều, không đủ thời gian, thuốc kém chất lượng, tương tác thuốc làm giảm hiệu lực thuốc sốt rét, hấp thu kém hoặc rối loạn hấp thu, hoặc chẩn đoán nhầm...
  • Trong 10 năm gần đây, số ca sốt rét thất bại điều trị đã ghi nhận trên 50% tổng số 43 nước có lưu hành sốt rét; tình hình chủ yếu tập trung tại châu Phi và tiểu vùng sông Mê kông. Plasmodium falciparum đã kháng nhiều thuốc sốt rét, và đặc biệt nghiêm trọng là tình trạng kháng với artemisinin.

NGUYÊN NHÂN

  1. Đơn trị liệu.
  2. Sử dụng thuốc không đủ liều lượng và/hoặc không đủ thời gian.
  3. Chưa xác định rõ cơ chế sốt rét kháng lại artemisinin; giả thuyết hiện nay liên quan đến đột biến tại một hoặc nhiều đoạn của genome ký sinh trùng sốt rét.

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Sốt

  • Biểu hiện bằng triệu chứng điển hình của cơn sốt rét gồm 3 giai đoạn: rét run, sốt nóng và ra mồ hôi.
  • Hoặc biểu hiện không điển hình của cơn sốt rét: sốt không thành cơn (người bệnh có cảm giác ớn lạnh, gai rét, nhiệt độ nách ≥ 37,50C) hoặc sốt cao liên tục, sốt dao động.
  • Người bệnh đang ở hoặc vừa/đang qua lại vùng sốt rét lưu hành, có tiền sử mắc sốt rét trong 2 năm gần đây.
  • Thiếu máu.
  • Gan to, lách to.

Các dấu hiệu nguy hiểm dự báo sốt rét nặng

  • Rối loạn ý thức ở mức độ nhẹ và thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã...).
  • Sốt cao liên tục.
  • Rối loạn tiêu hóa: nôn, tiêu chảy nhiều lần trong ngày, đau bụng cấp.
  • Đau đầu dữ dội.
  • Mật độ ký sinh trùng cao: P. falciparum ++++ hoặc ≥ 100.000 KST/ml máu.
  • Thiếu máu nặng với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt.

Các dấu hiệu của sốt rét ác tính

  • Rối loạn ý thức (Glasgow ≤ 15 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 5 điểm đối với trẻ em).
  • Hôn mê (Glasgow ≤ 10 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 3 điểm đối với trẻ em).
  • Mệt lả: người bệnh không có khả năng tự ngồi, đứng và đi lại nếu không có sự hỗ trợ.
  • Co giật trên 2 cơn trong 24 giờ.
  • Thở sâu (> 20 lần/phút) kèm rối loạn nhịp thở.
  • Phù phổi cấp, có ran ẩm ở 2 đáy phổi.
  • Hoặc có hội chứng suy hô hấp cấp; khó thở (tím tái, co kéo cơ hô hấp) và SpO2 < 92%.
  • Suy tuần hoàn hoặc sốc: huyết áp tâm thu < 80 mmHg ở người lớn và < 50 mmHg ở trẻ em.
  • Suy thận cấp: nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ (áp dụng cho cả người lớn và trẻ em).
  • Vàng da và/hoặc vàng niêm mạc.

Tiến triển

– Thất bại điều trị sớm:
  • Xuất hiện các dấu hiệu nguy hiểm hoặc biểu hiện sốt rét nặng trong các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
  • Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn mật độ ngày D0, kể cả khi người bệnh không sốt.
  • Còn ký sinh trùng vào ngày D3 và nhiệt độ nách ≥ 37,5 o C.
  • Mật độ ký sinh trùng ngày D3 ≥ 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
- Thất bại điều trị muộn:
  • Có hiện tượng xuất hiện sốt trở lại và/hoặc còn ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.

Cận lâm sàng

  • Lấy lam máu giọt dày và giọt mỏng để xét nghiệm vào ngày D0 nhằm xác nhận các tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ. Lam máu giọt dày sau đó được xét nghiệm lặp lại vào các ngày D2, D3, D7, D14, D21 và D28, hoặc tiến hành vào bất kỳ ngày nào khi người bệnh tự quay lại để đánh giá lại ký sinh trùng.
  • Xác định mật độ ký sinh trùng bằng cách đếm số lượng ký sinh trùng thể vô tính trên 200 bạch cầu trong lam máu giọt dày. Số lượng ký sinh trùng thể vô tính trong 1 µl máu được tính theo công thức: lấy số ký sinh trùng thể vô tính chia cho số bạch cầu đếm được rồi nhân với số bạch cầu chuẩn (thường là 8.000 bạch cầu/µl).
Mật độ KST/µl = (Số KST đếm được × 8.000) ÷ Số bạch cầu đếm được

Xét nghiệm máu bằng kính hiển vi

Các xét nghiệm Invitro

  • Nuôi cấy phân lập ký sinh trùng sốt rét từ máu của người bệnh.
  • Cho ký sinh trùng sốt rét tiếp xúc với các nồng độ khác nhau của thuốc sốt rét.
  • Đánh giá mức độ phát triển của ký sinh trùng nhằm xác định mức độ kháng thuốc.
  • Đo nồng độ thuốc trong máu: lấy máu của những người bệnh bị sốt rét dù có sử dụng thuốc dự phòng, sau đó tách chiết và đo nồng độ thuốc sốt rét.
  • Kỹ thuật này cho phép phân biệt giữa tình trạng không tuân thủ dùng thuốc và tình trạng kháng thuốc.

Sinh học phân tử

  • Được sử dụng để phát hiện tình trạng kháng thuốc đối với chloroquin, sulfadoxin- pyrimethamin và atovaquon.
  • Áp dụng kỹ thuật PCR hoặc giải trình tự gene để phát hiện các dấu ấn (markers) liên quan kháng thuốc trong máu của người bệnh sốt rét.

Chẩn đoán xác định

Lâm sàng

  • Có yếu tố dịch tễ gắn với vùng đang lưu hành sốt rét.
  • Đặc điểm cơn sốt rét, kèm thiếu máu, gan to, lách to.
  • Xuất hiện các dấu hiệu nguy hiểm hoặc dấu hiệu sốt rét nặng vào các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
  • Có hiện tượng sốt trở lại sau điều trị.

Cận lâm sàng

– Xét nghiệm KSTSR (+):
  • Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn so với ngày D0, kể cả khi người bệnh không sốt.
  • Còn ký sinh trùng ở ngày D3 và nhiệt độ nách ≥ 37,5 o C.
  • Mật độ ký sinh trùng ngày D3 ≥ 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
  • Có ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.

Riêng đối với Artemisinin (ACT)

Nghi ngờ kháng thuốc hoặc được coi là kháng thuốc khi đáp ứng một trong các điều kiện sau:
  • Thời gian sạch ký sinh trùng sốt rét kéo dài: ≥ 10% ca bệnh vẫn phát hiện được ký sinh trùng sốt rét vào ngày thứ (D3) sau khi bắt đầu điều trị bằng ACT (nghi ngờ kháng thuốc), hoặc:
  • Thất bại điều trị khi sử dụng Artemisinin đường uống đơn thuần, với nồng độ thuốc trong máu đủ ở ngưỡng ức chế ký sinh trùng nhưng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại dai dẳng đến 7 ngày; hoặc hết sau điều trị 3 ngày (D3) nhưng tái phát vào ngày D28 hoặc D42 (khẳng định kháng thuốc).

ĐIỀU TRỊ

Tất cả các trường hợp sốt rét điều trị thất bại, phải lấy lam máu để xét nghiệm lại và điều trị như sau

  • Nếu người bệnh xuất hiện lại KST trong vòng 14 ngày, cần sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line).
  • Nếu người bệnh xuất hiện lại KST sau 14 ngày, được coi là tái nhiễm và điều trị bằng thuốc lựa chọn ưu tiên (first line).
  • Trong các tình huống thất bại điều trị đối với một loại thuốc sốt rét tại cơ sở điều trị, phải báo cáo lên tuyến trên để tiến hành xác minh KSTSR kháng thuốc.

Sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line)

  • Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + doxycyclin 3 mg/kg/ngày x 7 ngày. Hoặc
  • Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + clindamycin 15 mg/kg/ngày x 7 ngày áp dụng cho phụ nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.
  • Chú ý: Không điều trị dihydroartemisinin - piperaquin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.
  • Không điều trị primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi và người thiếu men G6PD.

DỰ PHÒNG SỐT RÉT KHÁNG THUỐC

  1. Thực hiện điều trị phối hợp thuốc.
  2. Không chỉ định điều trị artemisinin đơn thuần đường uống.
  3. Triển khai các biện pháp dự phòng nhằm ngăn chặn sự lan truyền sốt rét từ vùng này sang vùng khác, đặc biệt là nguy cơ từ khu vực đã xác định có ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sang những vùng chưa ghi nhận sốt rét kháng thuốc hoặc chưa xác định tình trạng kháng thuốc.
  4. Tăng cường theo dõi, giám sát để đánh giá nguy cơ kháng artemisinin.

Tài liệu tham khảo

  1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm. Bộ Y Tế 2015