Dabigatran (Pradaxa, APO-Dabigatran)

GIỚI THIỆU

Dạng bào chế:

Viên nang đường uống: 75 mg, 110 mg, 150 mg
Gói đường uống: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 110 mg, 150 mg

CẢNH BÁO

Cảnh báo trong đóng hộp ở Mỹ

Biến cố huyết khối

Ngừng dabigatran sớm làm gia tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối. Nếu phải ngừng sử dụng dabigatran vì bất kỳ lý do nào khác ngoài chảy máu bệnh lý hoặc vì đã hoàn thành một đợt điều trị, cần cân nhắc chuyển sang một thuốc chống đông khác.

Tụ máu cột sống/ngoài màng cứng

Tụ máu ngoài màng cứng hoặc tụ máu cột sống có thể xảy ra ở bệnh nhân đang dùng dabigatran được tiến hành gây tê trục thần kinh hoặc chọc dò tủy sống. Các khối máu tụ này có thể dẫn đến tình trạng liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn. Do đó, cần xem xét các nguy cơ nêu trên khi lập kế hoạch thực hiện các thủ thuật trên cột sống cho bệnh nhân. Những yếu tố có thể làm tăng nguy cơ phát triển tụ máu ngoài màng cứng hoặc tụ máu cột sống ở các bệnh nhân này gồm: sử dụng ống thông (catheter) ngoài màng cứng; dùng đồng thời các thuốc khác có ảnh hưởng đến cầm máu như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế tiểu cầu hoặc thuốc chống đông khác; tiền sử chấn thương hoặc chọc dò màng cứng/cột sống lặp đi lặp lại; tiền sử biến dạng cột sống hoặc phẫu thuật cột sống; thời điểm tối ưu giữa việc sử dụng dabigatran và các thủ thuật trục thần kinh vẫn chưa được xác định.
Theo dõi bệnh nhân một cách thường xuyên để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý suy giảm chức năng thần kinh. Nếu phát hiện tổn thương thần kinh, cần điều trị khẩn cấp.
Cân nhắc tỷ lệ lợi ích/nguy cơ trước khi tiến hành can thiệp trục thần kinh ở bệnh nhân đang được chống đông hoặc dự kiến sẽ được chống đông.

LIỀU LƯỢNG Ở NGƯỜI LỚN

Rung nhĩ/ cuồng nhĩ

Dabigatran được chỉ định nhằm giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ, không có tiền sử hẹp van hai lá từ trung bình đến nặng hoặc thay van cơ học.

Viên nang uống: 150 mg x 2 lần/ngày.
Lưu ý: ở những bệnh nhân đặc biệt lo ngại về nguy cơ chảy máu hoặc được đánh giá là có nguy cơ chảy máu cao hơn, có thể cân nhắc sử dụng chế độ liều thấp 110 mg x 2 lần/ngày. (Xem thêm: Rung nhĩ, thuốc chống đông đường uống không kháng Vitamin K[NOAC] ).

Sau can thiệp mạch vành qua da bằng đặt stent và rung nhĩ/cuồng nhĩ:

Viên nang uống: 110 mg hoặc 150 mg hai lần mỗi ngày; liều dabigatran phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ huyết khối và chảy máu cụ thể của từng bệnh nhân. Điều trị theo phác đồ chống huyết khối thích hợp bao gồm clopidogrel (thuốc ức chế P2Y12 được ưu tiên trong tình huống này) có hoặc không có aspirin, tùy thuộc vào nguy cơ huyết khối và chảy máu, và thời gian kể từ khi can thiệp mạch vành qua da (PCI). Khuyến cáo ngừng aspirin từ 1 đến 4 tuần sau PCI và tiếp tục dùng dabigatran cùng clopidogrel. (Xem thêm: Can thiệp mạch vành thì đầu ).

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và/ hoặc thuyên tắc phổi (PE)

Lưu ý: Dabigatran chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư đang hoạt động; trong bối cảnh này, có thể cần cân nhắc sử dụng một thuốc chống đông khác phù hợp. (Xem thêm: thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân ung thư ).

Sau ít nhất 5 ngày điều trị ban đầu bằng thuốc chống đông đường tiêm, chuyển sang dùng dabigatran ở những bệnh nhân có huyết động ổn định:

Viên nang uống: 150 mg x 2 lần mỗi ngày.

Thời gian điều trị chống đông máu (giai đoạn đầu tiên, khuyến cáo chung):

Thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định và phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm sự xuất hiện các biến cố kích thích, các yếu tố nguy cơ tái phát và chảy máu của bệnh nhân cũng như sở thích cá nhân.
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có yếu tố khởi kích: 3 tháng (với điều kiện yếu tố khởi kích gây nên không còn tồn tại).
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch vô căn hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có yếu tố khởi kích nhưng nguy cơ dai dẳng: ≥ 3 tháng, tùy thuộc nguy cơ tái phát và chảy máu do thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE).
Lưu ý: Tất cả bệnh nhân đang điều trị thuốc chống đông máu vô thời hạn mà không có ngày dừng cụ thể cần được đánh giá lại theo định kỳ.

Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay khớp háng toàn phần hoặc khớp gối toàn phần (thuốc thay thế)

Phẫu thuật thay khớp háng toàn phần

Viên nang uống:

Bắt đầu: 110 mg dùng từ 1 đến 4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật và đã kiểm soát cầm máu; hoặc trong trường hợp dabigatran không thể khởi đầu vào ngày phẫu thuật, dùng liều ban đầu 220 mg sau khi đạt được cầm máu.
Sau đó tiếp tục dùng liều duy trì 220 mg mỗi ngày một lần trong tối thiểu 10 đến 14 ngày.
Thời gian điều trị dự phòng tối ưu chưa được biết; trong thực hành thường dùng tối thiểu 10 đến 14 ngày và có thể kéo dài đến 35 ngày. Một số chuyên gia đề xuất thời gian khoảng 30 ngày cho phẫu thuật tạo hình khớp háng toàn phần.

Phẫu thuật thay khớp gối toàn phần (sử dụng ngoài nhãn)

Viên nang uống:

Ban đầu: 110 mg dùng từ 1 đến 4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật và đã kiểm soát cầm máu; hoặc trong trường hợp dabigatran không thể khởi đầu vào ngày phẫu thuật, dùng liều ban đầu 220 mg sau khi đạt được cầm máu.
Sau đó tiếp tục duy trì 220 mg mỗi ngày một lần trong tối thiểu 10 đến 14 ngày; có thể gia hạn đến 35 ngày.
Thời gian điều trị dự phòng tối ưu chưa được xác định. Một số chuyên gia đề xuất thời gian ở mức thấp nhất trong khoảng (10 đến 14 ngày) đối với phẫu thuật thay khớp gối toàn phần.

Ở bệnh nhân suy thận

Áp dụng cho dạng viên nang của người lớn và theo công thức Cockcroft-Gault.

Rung nhĩ/ cuồng nhĩ

CrCl > 30 mL/phút: không cần chỉnh liều.
CrCl 15-30 mL/phút: viên nang uống 75 mg x 2 lần/ngày. Một số chuyên gia cho rằng Dabigatran chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl ≤ 30 mL/phút).
CrCl < 15 mL/phút: tránh sử dụng.
Chạy thận nhân tạo, ngắt quãng (3 lần/tuần): tránh sử dụng. Sử dụng liên quan đến việc tăng nguy cơ chảy máu nặng.
Thẩm phân phúc mạc: tránh sử dụng.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và/hoặc thuyên tắc phổi (PE)

CrCl > 30 mL/phút: không chỉnh liều.
CrCl ≤ 30 mL/phút: tránh sử dụng. Không có dữ liệu lâm sàng vì các bệnh nhân có CrCl ≤ 30 mL/phút bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng.
Chạy thận nhân tạo/thẩm phân phúc mạc: tránh sử dụng.

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch

CrCl > 30 mL/phút: không chỉnh liều.
CrCl ≤ 30 mL/phút: tránh sử dụng. Bệnh nhân có CrCl < 30 mL/phút bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng.
Chạy thận nhân tạo/thẩm phân phúc mạc: tránh sử dụng.

Khuyến cáo bổ sung

Bệnh nhân cao tuổi ≥ 65 tuổi: CrCl <30 mL/phút: tránh sử dụng ở người lớn tuổi có CrCl < 30 mL/phút do thiếu bằng chứng về hiệu quả và độ an toàn.

Ở bệnh nhân suy gan

Các thử nghiệm lâm sàng được sử dụng để hỗ trợ các chỉ định được FDA chấp thuận đã loại trừ những bệnh nhân có kiểm tra chức năng gan (LFT) > 2 lần giới hạn trên bình thường (ULN). Dabigatran được chuyển hóa ở mức tối thiểu tại gan (~20%) và trong một nghiên cứu dược động học với liều duy nhất, không ghi nhận sự khác biệt về AUC hoặc Cmax giữa nhóm đối chứng khỏe mạnh so với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Turcotte-Pugh loại B).
Các hướng dẫn không khuyến cáo chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.
Nói chung, không nên sử dụng Dabigatran ở bệnh nhân suy gan kèm số lượng tiểu cầu < 50.000/mm3, giãn tĩnh mạch thực quản nguy cơ cao hoặc rối loạn chức năng thận nặng.

Béo phì

BMI: 30-39 kg/m2: không cần chỉnh liều. Nếu trọng lượng cơ thể thực tế > 120 kg, cần dùng thuốc chống đông khác (ví dụ: doac khác hoặc kháng vitamin K).
BMI: ≥ 40 kg/m2: sử dụng thuốc chống đông khác (ví dụ: doac khác hoặc kháng vitamin K).

Bệnh nhân lớn tuổi

Rung nhĩ/cuồng nhĩ (cuồng nhĩ là chỉ định dùng ngoài nhãn), huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi, dự phòng thuyên tắc huyết khối tắc mạch tĩnh mạch:

Nhiều báo cáo về việc sử dụng chống đông quá mức, bao gồm cả tử vong, đã được quan sát thấy khi dùng ở người lớn tuổi.
Người > 65 tuổi: tham khảo liều của người lớn. Không cần chỉnh liều chỉ dựa trên tuổi, trừ khi có suy thận; tuy nhiên, nguy cơ chảy máu tăng theo tuổi.
Người ≥ 75 tuổi: cần đặc biệt thận trọng hoặc xem xét lựa chọn điều trị khác. Không có hướng dẫn điều chỉnh liều nào được nhà sản xuất cung cấp chỉ dựa trên độ tuổi, trừ khi có suy thận; đồng thời, nguy cơ chảy máu tăng theo tuổi.

Chuyển đổi giữa các thuốc chống đông máu

Một số chỉ định yêu cầu điều trị ban đầu bằng thuốc chống đông đường tiêm trước khi chuyển sang Dabigatran. (Xem thêm: Chuyển đổi điều trị giữa các nhóm thuốc chống đông ).

Chuyển từ thuốc chống đông máu khác sang Dabigatran (dạng viên nang)

Chuyển từ Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) hoặc Fondaparinux (liều điều trị) sang Dabigatrang (dạng viên nang): ngừng thuốc chống đông đường tiêm và bắt đầu dùng Dabigatran trong vòng 2 giờ trước thời điểm dự kiến dùng liều tiếp theo của thuốc chống đông đường tiêm.
Chuyển từ truyền liên tục Heparin không phân đoạn (UFH) sang Dabigatran (dạng viên nang): bắt đầu Dabigatran khi ngừng truyền UFH.
Chuyển từ Warfarin sang Dabigatran (dạng viên nang): ngừng Warfarin và bắt đầu dùng Dabigatran khi INR < 2.

Chuyển từ Dabigatran (dạng viên nang) sang thuốc chống đông máu khác

Chuyển từ Dabigatran sang thuốc chống đông máu đường tiêm:

Sau liều Dabigatran cuối cùng, chờ 12 giờ (nếu CrCl ≥ 30 mL/phút) hoặc 24 giờ (nếu CrCl < 30 mL/phút) trước khi bắt đầu dùng thuốc chống đông máu đường tiêm.

Chuyển từ Dabigatran sang Warfarin:

Dabigatran có thể làm tăng INR và do đó có thể gây phức tạp khi diễn giải kết quả nếu dùng chung với Warfarin. Vì vậy, cần kiểm tra INR ở cuối khoảng thời gian dùng Dabigatran. Ảnh hưởng của Warfarin lên INR sẽ phản ánh tốt sau khi ngừng Dabigatran ≥ 2 ngày.

Một lựa chọn khác: ngừng Dabigatran, sau đó bắt đầu Warfarin trong cùng ngày và bắc cầu bằng thuốc chống đông đường tiêm cho đến khi INR đạt trong phạm vi điều trị.

Một phương án khác là dùng đồng thời 2 thuốc; thời điểm bắt đầu dùng Warfarin sẽ dựa trên CrCl:

CrCl > 50 mL/phút: bắt đầu dùng Warfarin 3 ngày trước khi ngừng Dabigatran.
CrCl 30-50 mL/phút: bắt đầu dùng Warfarin 2 ngày trước khi ngừng Dabigatran.
CrCl 15-30 mL/phút: bắt đầu dùng Warfarin 1 ngày trước khi ngừng Dabigatran.
CrCl < 15 mL/phút: không nên dùng Dabigatran.

Một cách khác nữa là dùng đồng thời 2 thuốc cho đến khi INR đạt ngưỡng điều trị. Tiến hành xét nghiệm INR vào ngày thứ 2 sau khi dùng Warfarin, sau đó làm xét nghiệm hằng ngày đến khi INR đạt mục tiêu (ví dụ 2-3 hoặc 2,5-3,5). Nên theo dõi sát INR trong tháng đầu tiên cho đến khi giá trị ổn định (ví dụ: 3 lần xét nghiệm INR liên tiếp trong khoảng 2-3).

Chuyển đổi giữa các thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC):

Bắt đầu DOAC mới vào thời điểm liều DOAC trước đó được lên lịch sử dụng tiếp theo.

LIỀU LƯỢNG TRONG NHI KHOA

Dabigatran có sẵn ở nhiều dạng bào chế khác nhau (ví dụ: viên nang [capsules], dạng hạt [pellets] uống). Các chỉ định được phê duyệt và nhóm tuổi dự kiến không hoàn toàn giống nhau giữa các dạng bào chế. Không thể thay thế các dạng bào chế cho nhau dựa trên hàm lượng do có khác biệt về dược động học.

Điều trị và phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Trong điều trị: bắt đầu dùng Dabigatran sau 5 ngày điều trị bằng thuốc chống đông qua đường tiêm. Trong phòng ngừa: bắt đầu dùng dabigatran sau khi đã hoàn tất liệu trình điều trị trước đó. Trong suốt quá trình điều trị, cần điều chỉnh liều theo độ tuổi và cân nặng thực tế.

Viên dạng hạt (pellets), uống

Lưu ý: Liều lượng được xác định dựa trên cân nặng VÀ tuổi; cần thận trọng khi lựa chọn liều. Liều dùng hai lần mỗi ngày nên được sắp xếp càng sát với khoảng thời gian dùng thuốc 12 giờ càng tốt.

Trẻ sơ sinh từ 3 đến < 4 tháng:

Cân nặng từ 3 đến < 4 kg: Uống: 30 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 4 đến < 7 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 4 đến < 5 tháng:

Cân nặng từ 3 đến < 4 kg: Uống: 30 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 4 đến < 7 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 60 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 5 đến < 6 tháng:

Cân nặng từ 3 đến < 4 kg: Uống: 30 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 4 đến < 5 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 11 kg: Uống: 60 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 6 đến < 7 tháng:

Cân nặng từ 4 đến < 5 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 60 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 80 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 7 đến < 8 tháng:

Cân nặng từ 4 đến < 5 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 60 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 80 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 8 đến < 9 tháng:

Cân nặng từ 4 đến < 5 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 60 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 80 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 100 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 9 đến < 10 tháng:

Cân nặng từ 4 đến < 5 kg: Uống: 40 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 80 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 100 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 10 đến < 11 tháng:

Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 80 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 16 kg: Uống: 100 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ sơ sinh từ 11 đến < 12 tháng:

Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 90 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 100 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 13 đến < 16 kg: Uống: 140 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ em < 1,5 tuổi:

Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 90 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 100 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 13 đến < 21 kg: Uống: 140 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ em từ 1,5 đến < 2 tuổi:

Cân nặng từ 5 đến < 7 kg: Uống: 50 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 9 đến < 11 kg: Uống: 90 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 110 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 13 đến < 21 kg: Uống: 140 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 21 đến < 26 kg: Uống: 180 mg hai lần mỗi ngày.

Trẻ em từ 2 đến < 12 tuổi:

Cân nặng từ 7 đến < 9 kg: Uống: 70 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 9 đến < 11 kg: Uống: 90 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 11 đến < 13 kg: Uống: 110 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 13 đến < 16 kg: Uống: 140 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng 16 đến < 21 kg: Uống: 170 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 21 đến < 41 kg: Uống: 220 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng ≥ 41 kg: Uống: 260 mg hai lần mỗi ngày.

Viên nang (capsules)

Trẻ em ≥ 8 tuổi và Thanh thiếu niên < 18 tuổi:

Cân nặng từ 11 đến < 16 kg: Uống: 75 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 16 đến < 26 kg: Uống: 110 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 26 đến < 41 kg: Uống: 150 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 41 đến < 61 kg: Uống: 185 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng từ 61 đến < 81 kg: Uống: 220 mg hai lần mỗi ngày.
Cân nặng ≥ 81 kg: Uống: 260 mg hai lần mỗi ngày.

Chuyển đổi giữa các thuốc chống đông

Trẻ nhỏ ≥ 3 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên < 18 tuổi

Chuyển từ thuốc chống đông đường uống hoặc tiêm sang Dabigatran

Chuyển từ Heparin LMW hoặc Fondaparinux (liều điều trị) sang Dabigatran: bắt đầu Dabigatran 0-2 giờ trước thời điểm dùng liều thuốc chống đông máu đường tiêm tiếp theo theo lịch trình.
Chuyển từ Heparin không phân đoạn (UFH) truyền IV liên tục sang Dabigatran: bắt đầu Dabigatran khi ngừng dùng thuốc UFH.
Chuyển từ Warfarin sang Dabigatran: ngừng Warfarin và bắt đầu Dabigatran khi INR < 2.

Chuyển từ Dabigatran sang thuốc chống đông máu khác

Chuyển từ dabigatran sang thuốc chống đông máu đường tiêm:

Sau liều dabigatran cuối cùng, đợi 12 giờ trước khi bắt đầu dùng thuốc chống đông máu đường tiêm.

Chuyển từ dabigatran sang warfarin:
Lưu ý: Dabigatran có thể làm tăng INR, gây khó khăn trong việc diễn giải nếu có sự trùng lặp với warfarin. Để giảm thiểu nhiễu, hãy kiểm tra INR ở gần cuối khoảng thời gian dùng dabigatran. Tác dụng của warfarin lên INR sẽ phản ánh đầy đủ hơn sau khi ngừng dabigatran trong ≥ 2 ngày. Tính eGFR bằng công thức Schwartz:

eGFR ≥ 50 mL/phút/1,73 m²: Bắt đầu dùng warfarin 3 ngày trước khi ngừng dabigatran.
eGFR < 50 mL/phút/1,73 m²: Không nên sử dụng Dabigatran (chưa được nghiên cứu).

Dabigatran trong bối cảnh chu phẫu

Tính eGFR bằng công thức Schwartz:

eGFR > 80 mL/phút/1,73 m²: Ngừng dabigatran 24 giờ trước khi phẫu thuật chương trình.
eGFR 50 đến 80 mL/phút/1,73 m²: Ngừng dabigatran 2 ngày trước khi phẫu thuật chương trình.
eGFR < 50 mL/phút/1,73 m²: Không nên sử dụng Dabigatran (chưa được nghiên cứu).

Lưu ý: Có thể cân nhắc thời gian ngừng dài hơn trước phẫu thuật lớn, chọc dò cột sống hoặc đặt ống thông (catheter) hoặc cổng (port) cột sống hoặc ngoài màng cứng, nơi có thể cần kiểm soát cầm máu hoàn toàn hơn.

Chỉnh liều đối với độc tính

Bệnh lý chảy máu đang hoạt động: ngừng Dabigatran.
Suy thận cấp: ngừng Dabigatran và cân nhắc liệu pháp chống đông thay thế.

Suy thận

Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE), phòng ngừa và điều trị:

Trẻ nhỏ ≥ 3 tháng, Trẻ em và Thanh thiếu niên < 18 tuổi: Tính eGFR bằng công thức Schwartz:

eGFR ≥ 50 mL/phút/1,73 m²: Không cần điều chỉnh.
eGFR < 50 mL/phút/1,73 m²: Tránh sử dụng (chưa được nghiên cứu); có nguy cơ gia tăng tiếp xúc tích lũy.

Suy gan

Không có sự điều chỉnh liều lượng nào được cung cấp trên hướng dẫn của nhà sản xuất.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn cảm nghiêm trọng (ví dụ như phản vệ hoặc sốc phản vệ) với dabigatran hoặc bất kỳ thành phần nào của công thức; chảy máu bệnh lý đang hoạt động; bệnh nhân có van tim nhân tạo cơ học.
Ghi trong nhãn (hướng dẫn sử dụng) ở Canada: Chống chỉ định bổ sung (không ghi trong nhãn ở Hoa Kỳ): Suy thận nặng (CrCl < 30 mL/phút); cơ địa dễ chảy máu, bệnh nhân bị suy giảm cầm máu tự phát hoặc do thuốc hoặc đang chảy máu đáng kể trên lâm sàng (bao gồm xuất huyết tiêu hóa); tổn thương có nguy cơ chảy máu đáng kể trên lâm sàng (ví dụ, xuất huyết não hoặc nhồi máu não do thiếu máu cục bộ) trong vòng 6 tháng trước đó; Phụ nữ điều dưỡng; điều trị đồng thời với các chất ức chế P-glycoprotein mạnh (ví dụ, ketoconazole đường uống); sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông máu khác bao gồm heparin không phân đoạn (trừ khi được sử dụng để duy trì sự thông thoáng của ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm hoặc trong khi cắt bỏ qua ống thông để điều trị rung nhĩ), heparin trọng lượng phân tử thấp, dẫn xuất heparin (ví dụ: fondaparinux), thuốc chống đông máu (ví dụ, bivalirudin), và thuốc chống đông máu đường uống (ví dụ warfarin, rivaroxaban, apixaban) ngoại trừ trong quá trình chuyển đổi điều trị từ hoặc sang dabigatran.
Tồn tại các tương tác thuốc đáng kể, đòi hỏi phải điều chỉnh liều/tần suất hoặc tránh dùng.

CẢNH BÁO, THẬN TRỌNG

Tác dụng phụ

Chảy máu: Là biến chứng thường gặp nhất của dabigatran, có thể bao gồm chảy máu nghiêm trọng và tử vong. Các yếu tố nguy cơ chảy máu gồm sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (ví dụ chống kết tập tiểu cầu, heparin), suy thận và bệnh nhân lớn tuổi (đặc biệt khi trọng lượng cơ thể thấp). Ngừng sử dụng ở những bệnh nhân đang có bệnh lý chảy máu. Idarucizumab là thuốc hóa giải dabigatran hiệu quả nhất. Hiệu quả và độ an toàn của idarucizumab chưa được thiết lập ở bệnh nhân nhi. Protamine và vitamin K không đảo ngược hoặc không làm ảnh hưởng đến tác dụng chống đông của dabigatran. Dabigatran có thể được lọc máu thẩm tách (loại bỏ ~ 57% trong 4 giờ); tuy nhiên, dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng thường quy còn hạn chế. Tùy mức độ nghiêm trọng của chảy máu, có thể cân nhắc dùng than hoạt tính nếu thuốc uống trong vòng 1-2 giờ sau khi xuất hiện các biểu hiện. Các lựa chọn thay thế sau đây có thể được xem xét tùy tình huống lâm sàng và mức độ sẵn có của idarucizumab: prothrombin đậm đặc không hoạt hóa yếu tố 4 (PCC) (ví dụ Kcentra) hoặc phức hợp prothrombin đậm đặc hoạt hóa yếu tố 4 (aPCC) (ví dụ FEIBA). Một số nghiên cứu và báo cáo trường hợp cho thấy hiệu quả chỉnh sửa mức độ bất thường xét nghiệm đông máu ở mức độ vừa phải với một số thuốc nêu trên; tuy nhiên, việc điều chỉnh xét nghiệm đông máu không đồng nghĩa với việc đảo ngược tác dụng chống đông của dabigatran (AHA/ASA [Hemphill 2015]; EHRA [Heidbuchel 2015]; NCS/SCCM [Frontera 2016]). Cân nhắc tiểu cầu đậm đặc khi có hiện tượng giảm tiểu cầu hoặc đã sử dụng thuốc kháng tiểu cầu tác dụng kéo dài.
Biến cố thuyên tắc huyết khối: Như đã trình bày ở phần cảnh báo ở trên. Khi ngừng thuốc sớm, nguy cơ biến cố huyết khối tăng lên. Nếu phải ngừng dabigatran vì lý do khác ngoài bệnh lý chảy máu hoặc do hoàn thành một đợt điều trị, cần cân nhắc sử dụng một thuốc chống đông khác trong thời gian ngừng dabigatran. Ở bệnh nhân rung nhĩ có đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính trong khi đang dùng thuốc chống đông trực tiếp qua đường uống (DOAC) (ví dụ dabigatran), các hướng dẫn thường ủng hộ việc ngừng thuốc chống đông đường uống cho đến 1 đến 2 tuần sau cơn đột quỵ do thiếu máu cục bộ (khung thời gian có thể ngắn hơn đối với cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua hoặc đột quỵ nhỏ không gây tàn tật và dài hơn đối với đột quỵ từ trung bình đến nặng) (AHA [Raval 2017]; AHA/ASA [Kernan 2014]; EHRA [Heidbuchel 2015]). Xem thêm: Thuốc chống đông máu và dự phòng huyết khối - đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính(nhồi máu não).

Bệnh lý liên quan

Hội chứng kháng phospholipid: Không khuyến cáo sử dụng dabigatran ở những bệnh nhân có tiền sử huyết khối đã được chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid; tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập. Ở bệnh nhân dương tính với cả ba kháng thể kháng phospholipid (thuốc chống đông lupus, thuốc kháng cardiolipin và thuốc kháng beta-2 glycoprotein I), có thể tăng tỷ lệ biến cố huyết khối tái phát so với liệu pháp đối kháng vitamin K.
Phẫu thuật tiêu hóa/giảm béo: Thay đổi sự hấp thu: Cần đánh giá nguy cơ và lợi ích của việc giảm khả năng hấp thu thuốc. Viên nang dabigatran được thiết kế để giải phóng trong dạ dày, phụ thuộc vào môi trường axit. Sự hấp thu chủ yếu xảy ra ở ruột non đoạn gần. Các phẫu thuật làm tăng độ pH (tính kiềm hơn) của dạ dày (ví dụ cắt dạ dày Roux-en-Y) hoặc giảm vị trí ruột non có thể làm giảm sự hấp thu dabigatran (Hakeam 2017). Dữ liệu hiện có còn xung đột về các thay đổi hấp thụ, do xuất phát từ các quần thể nhỏ và không đại diện cho từng DOAC riêng lẻ cũng như cho từng phẫu thuật cụ thể (Kröll 2017; Kröll 2018; Lee 2013; Rottenstreich 2018).
Suy gan: Việc sử dụng ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình (Child-Pugh B) cho thấy có sự khác biệt lớn giữa các đối tượng; tuy nhiên, không ghi nhận sự thay đổi nhất quán về nồng độ hoặc dược lực học. Những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển đã bị loại khỏi thử nghiệm "Đánh giá ngẫu nhiên liệu pháp chống đông máu dài hạn" (RE-LY) (Connolly 2009).
Suy thận: Đánh giá chức năng thận trước và trong quá trình điều trị, đặc biệt khi dùng cho bệnh nhân có suy thận từ trước ở bất kỳ mức độ nào hoặc trong bất kỳ tình trạng nào có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận (ví dụ giảm thể tích máu, mất nước, sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng ảnh hưởng đến chức năng thận). Nồng độ dabigatran có thể tăng ở mọi mức độ suy thận và làm tăng nguy cơ chảy máu. Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, nồng độ trong huyết thanh có thể tăng gấp 3 lần so với nồng độ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ngừng điều trị ở bất kỳ bệnh nhân nào bị suy thận cấp.
Bệnh van tim: Không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh van tim, bao gồm cả trường hợp có van tim nhân tạo sinh học; chống chỉ định sử dụng ở bệnh nhân có van tim nhân tạo cơ học. Ngoài một số báo cáo trường hợp, một thử nghiệm lâm sàng đã ghi nhận nhiều biến cố thuyên tắc huyết khối và chảy máu nặng đáng kể hơn ở bệnh nhân có van tim cơ học dùng dabigatran so với bệnh nhân dùng warfarin liều điều chỉnh (Chu 2012; Price 2012; Stewart 2012). Tránh sử dụng DOAC ở bệnh nhân hẹp van hai lá từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, DOAC có thể được dùng ở bệnh nhân mắc rung nhĩ kèm bệnh van động mạch chủ tự nhiên, bệnh van ba lá hoặc hở van hai lá khi cần thuốc chống đông (ACC/AHA [Joglar 2024]; AHA/ACC [Nishimura 2017]).

Điều trị đồng thời với thuốc khác

Thuốc chống huyết khối: Do làm tăng nguy cơ chảy máu, tránh sử dụng dabigatran phối hợp (nếu có thể) với các thuốc ức chế trombin trực tiếp khác (ví dụ bivalirudin), heparin không phân đoạn (UFH) hoặc các dẫn xuất heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp (ví dụ enoxaparin), fondaparinux, thienopyridines (ví dụ clopidogrel), thuốc đối kháng GPIIb/IIIa (ví dụ eptifibatide), aspirin, dẫn xuất coumarin, sulfinpyrazone và ticagrelor. NSAID cần được dùng thận trọng. Liều thích hợp của heparin không phân đoạn có thể được sử dụng để duy trì sự thông thoáng của ống thông (catheter).
Tương tác thuốc/thuốc: Có thể tồn tại các tương tác đáng kể; cần điều chỉnh liều lượng hoặc tần suất, theo dõi bổ sung và/hoặc lựa chọn liệu pháp thay thế. Tham khảo cơ sở dữ liệu Tương tác thuốc.

Quần thể đặc biệt

Người lớn tuổi: Dùng hết sức thận trọng hoặc cân nhắc các lựa chọn điều trị khác. Không khuyến nghị điều chỉnh liều lượng trong ghi nhãn của nhà sản xuất chỉ dựa vào độ tuổi (trừ khi có suy thận cùng tồn tại); tuy nhiên, nguy cơ chảy máu tăng theo tuổi. Nhiều báo cáo về việc sử dụng thuốc chống đông quá mức, bao gồm cả tử vong, đã được ghi nhận ở người lớn tuổi (ISMP [Smetzer 2012]; ISMP [Smetzer 2015]). Đặc biệt, nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tăng lên được quan sát thấy ở những bệnh nhân ≥75 tuổi mặc dù hiệu quả của dabigatran tương tự so với warfarin (Graham 2015; Sharma 2015). Dabigatran liên quan đến thay đổi nồng độ trong huyết tương gấp 5 lần ở những bệnh nhân dùng cùng một liều, cho thấy khoảng điều trị rộng. Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nồng độ dabigatran trong huyết tương tăng lên gồm tuổi càng cao, CrCl giảm, trọng lượng cơ thể thấp hơn và giới tính nữ. Chức năng thận là đặc điểm quyết định chủ yếu đến nồng độ trong huyết tương, trong đó tuổi tác là yếu tố đồng biến quan trọng nhất (Reilly 2014). Tùy đặc điểm từng bệnh nhân, đặc biệt khi bệnh nhân cao tuổi và có nguy cơ suy thận, cần cân nhắc lựa chọn điều trị khác (Kalabalik 2015).

Dạng bào chế

Khả năng thay thế lẫn nhau của sản phẩm: Không hoán đổi dạng bào chế theo miligam và không kết hợp hơn 1 dạng bào chế để đạt được tổng liều; đồng thời, không phải tất cả các dạng bào chế đều được phê duyệt cho cùng chỉ định hoặc cùng nhóm tuổi.

Các vấn đề khác

Phẫu thuật/thủ thuật tự chọn (có kế hoạch hoặc theo chương trình): Khi cần tạm dừng trước phẫu thuật hoặc thủ thuật, thời điểm ngừng thuốc phụ thuộc chức năng thận và nguy cơ biến chứng chảy máu. Ở người trưởng thành có CrCl ≥50 mL/phút: ngừng điều trị ~ 24 đến 48 giờ trước phẫu thuật tùy thuộc vào nguy cơ chảy máu. Ở người trưởng thành có CrCl < 50 mL/phút: ngừng điều trị ~ 48 đến 120 giờ trước phẫu thuật tùy thuộc vào nguy cơ chảy máu. Ở bệnh nhi có CrCl ≥80 mL/phút: ngừng điều trị 24 giờ trước khi phẫu thuật chương trình. Ở bệnh nhi có CrCl 50 đến 80 mL/phút: ngừng điều trị 48 giờ trước khi phẫu thuật tự chọn. Việc sử dụng ở bệnh nhi có CrCl < 50 mL/phút chưa được nghiên cứu; tránh sử dụng. Cân nhắc ngừng thuốc trong thời gian dài hơn ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu, chọc dò cột sống hoặc đặt ống thông hoặc cổng tủy sống hoặc ngoài màng cứng. Sau khi ngừng thuốc, bắc cầu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin trong thời gian phẫu thuật là không cần thiết và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Khi cầm máu đầy đủ sau phẫu thuật, có thể bắt đầu điều trị lại sau ≥ 24 giờ tùy thuộc nguy cơ chảy máu. Các cân nhắc cụ thể có thể được tìm thấy trong các tuyên bố khoa học của chuyên gia và lộ trình đồng thuận (ACC [Doherty 2017]; ACC/AHA [Joglar 2024]; ACCP [Douketis 2022]; AHA [Raval 2017]). Xem thêm: Điều trị thuốc chống đông khi phải làm phẫu thuật/ thủ thuật.
Tụ máu cột sống hoặc ngoài màng cứng: [ Xem phần cảnh báo ở trên ]: Tụ máu cột sống hoặc ngoài màng cứng có thể xảy ra khi gây tê trục thần kinh (gây tê ngoài màng cứng hoặc tủy sống) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông; có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ tụ máu cột sống/ngoài màng cứng tăng lên khi sử dụng ống thông ngoài màng cứng, sử dụng đồng thời các thuốc khác có ảnh hưởng đến cầm máu (ví dụ NSAID, thuốc ức chế tiểu cầu, thuốc chống đông máu khác), ở những bệnh nhân có tiền sử chấn thương hoặc chọc thủng màng cứng hoặc cột sống nhiều lần hoặc có tiền sử biến dạng cột sống hoặc phẫu thuật cột sống. Đặt hoặc tháo ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống được thực hiện tốt nhất khi tác dụng chống đông của dabigatran thấp; tuy nhiên, thời điểm tối ưu giữa việc sử dụng dabigatran và thủ thuật trục thần kinh vẫn chưa được biết. Theo dõi thường xuyên các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm thần kinh (ví dụ đau lưng giữa, tê/yếu chân, rối loạn chức năng ruột/bàng quang); chẩn đoán và điều trị kịp thời là cần thiết. Ở những bệnh nhân dự đoán sẽ dùng thuốc chống đông hoặc điều trị dự phòng huyết khối bằng thuốc, cần đánh giá nguy cơ so với lợi ích trước khi can thiệp trục thần kinh.

Tài liệu tham khảo

Dabigatran: Drug infomation. Topic 8926 Version 441.0. Uptodate 5/2024