Điều trị Viêm phổi bệnh viện và Viêm phổi liên quan thở máy

• Kháng sinh được lựa chọn phải có khả năng bao phủ các vi khuẩn có thể là tác nhân gây bệnh. Việc dự đoán nhóm vi khuẩn gây bệnh và lựa chọn kháng sinh cần dựa trên dữ liệu vi khuẩn và mức độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn tại từng cơ sở điều trị cụ thể.
• Lựa chọn kháng sinh ban đầu cũng cần được thực hiện dựa vào mức độ nặng của viêm phổi và nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.
• Liều lượng và phương thức sử dụng kháng sinh phải tuân thủ các nguyên tắc dược lực và dược động học của kháng sinh được chỉ định.

• Thực hiện đánh giá hiệu quả điều trị ban đầu sau 48–72 giờ.
• Nếu người bệnh đáp ứng điều trị và kháng sinh ban đầu phù hợp với kháng sinh đồ: tiếp tục kháng sinh đang sử dụng và xem xét giảm bậc thang kháng sinh; cần lưu ý rằng đáp ứng lâm sàng có ý nghĩa quan trọng.
• Nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị và kháng sinh ban đầu không phù hợp với kháng sinh đồ: cần điều chỉnh kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ.
• Nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị dù kháng sinh đang dùng phù hợp với kháng sinh đồ: cần làm lại xét nghiệm vi sinh, đồng thời tìm ổ đích nhiễm trùng hoặc một nguyên nhân khác gây sốt.

• Thời gian điều trị kháng sinh thông thường là 7 ngày khi không phải vi khuẩn đa kháng và người bệnh có đáp ứng tốt với điều trị ban đầu.
• Quyết định ngừng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm procalcitonin. Nồng độ procalcitonin được khuyến cáo để cân nhắc ngừng kháng sinh là 0,25 – 0,5 ng/lít.

Cần chú ý đảm bảo việc điều trị toàn diện: hồi sức tích cực, điều trị biến chứng, chăm sóc hô hấp, điều trị các bệnh kèm theo, nuôi dưỡng, dự phòng tắc mạch,…

• Bệnh nhân VPBV có nguy cơ tử vong cao:
  • VPBV phải thở máy.
  • Có sốc nhiễm khuẩn.
• Bệnh nhân VPBV có nguy cơ mắc vi khuẩn đa kháng thuốc:
  • Đã dùng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó.
• Bệnh nhân VPBV có nguy cơ cao mắc trực khuẩn gram âm và Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc:
  • Đã dùng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó.
  • Bệnh phổi cấu trúc: giãn phế quản hoặc bệnh xơ nang.
  • Đã phân lập được trước đó hoặc có trực khuẩn gram âm và Pseudomonas aeruginosa đa kháng cư trú.
• Bệnh nhân VPBV có nguy cơ cao mắc MRSA:
  • Đã dùng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó.
  • Điều trị tại đơn vị có tỷ lệ MRSA lớn hơn 10%.
  • Điều trị tại đơn vị chưa biết tỷ lệ MRSA.
  • Đã phân lập được trước đó hoặc có MRSA cư trú.

Bảng 3.1. Các kháng sinh ban đầu điều trị theo kinh nghiệm viêm phổi bệnh viện
Viêm phổi bệnh viện không phải mức độ nặng và không có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng	Viêm phổi bệnh viện nặng hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng	Viêm phổi bệnh viện không phải mức độ nặng nhưng có nguy cơ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin
Một trong những lựa chọn sau	Hai trong các lựa chọn sau, tránh dùng 2 beta lactam	Một trong những lựa chọn sau
+ Piperacillin tazobactam 4,5g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 6 giờ	+ Piperacillin tazobactam 4,5g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 6 giờ. Có thể cân nhắc truyền liên tục 20 g/ngày sau khi dùng liều bolus ban đầu 4,5 g truyền tĩnh mạch trong 30 phút	+ Piperacillin-tazobactam 4,5g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 6 giờ
HOẶC	HOẶC	HOẶC
+ Cefepim 2g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 8 giờ	+ Cefepim hoặc ceftazidim 2g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 8 giờ. Có thể cân nhắc truyền liên tục cefepim hoặc ceftazidim 6 g/ngày sau khi dùng liều bolus 15 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 30 phút	+ Cefepim 2g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 8 giờ
HOẶC
+ Levofloxacin 750mg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ hoặc 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ	+ Levofloxacin 750mg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ hoặc 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ + Ciprofloxacin 400mg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ	+ Levofloxacin 750mg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ hoặc 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ + Ciprofloxacin 400mg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ
HOẶC	HOẶC	HOẶC
+ Imipenem 500mg truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ* + Meropenem 1 g truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ	+ Imipenem 0,5–1 g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 6 giờ hoặc truyền liên tục qua bơm tiêm điện (thay thuốc mỗi 3 giờ)* + Meropenem 1–2 g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 8 giờ hoặc truyền liên tục qua bơm tiêm điện (thay thuốc mỗi 3 giờ)*	+ Imipenem 500mg truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 6 giờ* + Meropenem 1 g truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, mỗi 8 giờ
	HOẶC	HOẶC
	+ Amikacin 20mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ** + Gentamycin 5–7mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ + Tobramycin 5–7mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 24 giờ	Aztreonam 2g truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ
	HOẶC
	Aztreonam 2g truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ
	Xem xét kết hợp	Kết hợp
	Vancomycin 15 -20 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1-2 giờ, mỗi 8 giờ hoặc mỗi 12 giờ (cân nhắc liều nạp 25-30 mg/kg trước khi sử dụng liều duy trì với những trường hợp nặng). Cân nhắc hiệu chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo hiệu quả điều trị. Có thể cân nhắc chế độ liều truyền liên tục cho các bệnh nhân nặng***	Vancomycin 15 -20 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1-2 giờ, mỗi 8 giờ hoặc mỗi 12 giờ (cân nhắc liều nạp 25-30 mg/kg trước khi sử dụng liều duy trì với những trường hợp nặng). Cân nhắc hiệu chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo hiệu quả điều trị. Có thể cân nhắc chế độ liều truyền liên tục cho các bệnh nhân nặng***
	HOẶC	HOẶC
	Teicoplanin Liều nạp: 6 mg/kg/12 giờ x 3 – 4 liều (400mg) truyễn tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ. Liều duy trì: 6 mg/kg/24 giờ (400mg) truyền tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ.	Teicoplanin Liều nạp: 6 mg/kg/12 giờ x 3 – 4 liều (400mg) truyễn tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ. Liều duy trì: 6 mg/kg/24 giờ (400mg) truyền tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ.
	HOẶC	HOẶC
	Linezolid 600mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ	Linezolid 600mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ

• Chú thích:
  • (*) Sử dụng imipenem, meropenem: cân nhắc sử dụng liều bolus đầu tiên (đặc biệt cho các bệnh nhân thừa cân (BMI ≥ 30), các bệnh nhân có giảm albumin máu (dưới 25 g/L), bệnh nhân có tăng thanh thải thận (mức lọc cầu thận ước tính theo thanh thải creatinin > 130 ml/phút), các trường hợp viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nặng, nghi ngờ do tác nhân vi sinh vật đa kháng thuốc): 0,5 g–1 g truyền tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ trước khi truyền kéo dài hoặc truyền liên tục thuốc để nhanh chóng đạt được nồng độ hữu hiệu của kháng sinh tại mô nhiễm trùng.
  • (**) Trường hợp nặng nghi ngờ do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem cân nhắc sử dụng amikacin liều cao 25–30 mg/kg, kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu để xác định khoảng cách đưa liều và giảm thiểu độc tính trên thận của thuốc.
  • (***) Giám sát nồng độ thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều với vancomycin được khuyến cáo theo đồng thuận của Hội Truyền nhiễm Hoa kỳ(IDSA) và Hội Dược sĩ bệnh viện Hoa kỳ(ASHP) năm 2020, áp dụng cho các bệnh nhân có nguy cơ gặp độc tính trên thận, bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc những bệnh nhân có thời gian điều trị vancomycin kéo dài hơn 3–5 ngày. Tham khảo quy trình giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu tại các bệnh viện. Với bệnh nhân nặng (đặc biệt bệnh nhân có can thiệp thay thế thận liên tục, CRRT), có thể cân nhắc sử dụng chế độ liều vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục (tổng liều 24 giờ từ 30–40 mg/kg, tối đa 60 mg/kg, sau khi dùng liều nạp) với nồng độ đích trong khoảng 20–25 mg/L.
  • Lưu ý liều kháng sinh khuyến cáo trong bảng dành cho bệnh nhân không có suy giảm chức năng thận. Liều kháng sinh cần được hiệu chỉnh tùy theo mức lọc cầu thận hoặc khi có can thiệp như lọc máu liên tục hoặc ngắt quãng (CRRT, IHD), thay thế huyết tương (PEX) hoặc trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO).
  • Do phần lớn các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện ở Việt Nam là Pseudomonas aeruginosa và các vi khuẩn gram âm khác nên cần chọn kháng sinh có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và vi khuẩn gram âm. Nếu bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng cần phối hợp hai kháng sinh. Với các bệnh nhân còn lại có thể dùng đơn trị liệu với một kháng sinh có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa.
  • Đối với các cơ sở điều trị có tỷ lệ nhiễm Acinetobacter baumannii kháng carbapenem cao (tỷ lệ trên 25%), nếu viêm phổi bệnh viện mức độ nặng và bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sau 48–72 giờ, có thể xem xét chỉ định dùng colistin. Để chọn liều colistin phù hợp phải dựa vào các dữ liệu cập nhật về nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn với colistin.
  • Khi nghi ngờ viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus aureus:
    • Nếu viêm phổi bệnh viện không nặng hoặc tại cơ sở điều trị có tỷ lệ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin dưới 10%: không sử dụng kháng sinh có phổ trên MRSA như nhóm glycopeptid hoặc nhóm oxazolidinon. Các thuốc đã chỉ định để điều trị vi khuẩn gram âm như piperacillin-tazobactam, cefepim, levofloxacin, imipenem hoặc meropenem cũng có hiệu quả trên Staphylococcus aureus nhạy methicillin.
    • Nếu viêm phổi bệnh viện nặng hoặc bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicillin (cơ sở điều trị có tỷ lệ trên 10% hoặc cơ sở không có dữ liệu về vi sinh): cân nhắc bổ sung kháng sinh có phổ tác dụng trên MRSA như nhóm glycopeptid hoặc nhóm oxazolidinon. Khi dùng vancomycin nên theo dõi nồng độ thuốc trong máu để đảm bảo hiệu quả của thuốc.
  • Không dùng aminoglycosid hoặc colistin đơn độc trong điều trị viêm phổi bệnh viện.

• Phân tầng nguy cơ mắc vi khuẩn đa kháng
  • Bệnh nhân VPLQTM có nguy cơ cao mắc vi khuẩn đa kháng khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau:
    • Đã dùng kháng sinh tĩnh mạch trong vòng 90 ngày trước đó.
    • Có sốc nhiễm khuẩn tại thời điểm bị VPLQTM.
    • ARDS trước khi bị VPLQTM.
    • Nằm viện kéo dài > 5 ngày trước khi xuất hiện VPLQTM.
    • Điều trị thay thế thận trước khi bị VPLQTM.
  • Bệnh nhân VPLQTM có nguy cơ cao mắc trực khuẩn gram âm và Pseudomonas đa kháng thuốc:
    • Có 1 trong các tiêu chuẩn nguy cơ cao mắc vi khuẩn đa kháng thuốc.
    • Điều trị ở đơn vị có tỷ lệ vi khuẩn gram âm đa kháng > 10%.
    • Điều trị ở đơn vị chưa biết tỷ lệ vi khuẩn gram âm đa kháng.
    • Đã phân lập được trước đó hoặc có trực khuẩn gram âm và Pseudomonas đa kháng cư trú.
  • Bệnh nhân VPLQTM có nguy cơ cao mắc MRSA:
    • Có 1 trong các tiêu chuẩn nguy cơ cao mắc vi khuẩn đa kháng thuốc.
    • Điều trị ở đơn vị có tỷ lệ MRSA > 10 %.
    • Điều trị ở đơn vị chưa biết tỷ lệ MRSA.
    • Đã phân lập được trước đó hoặc có MRSA cư trú.

• Chú thích :
  • (*) Sử dụng imipenem, meropenem: cân nhắc sử dụng liều bolus đầu tiên (đặc biệt cho các bệnh nhân thừa cân (BMI ≥ 30), các bệnh nhân có giảm albumin máu (dưới 25 g/L), bệnh nhân có tăng thanh thải thận (mức lọc cầu thận ước tính theo thanh thải creatinin > 130 ml/phút), các trường hợp viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nặng, nghi ngờ do tác nhân vi sinh vật đa kháng thuốc): 0,5 g-1g truyền tĩnh mạch trong 30 phút – 1 giờ trước khi truyền kéo dài hoặc truyền liên tục thuốc để nhanh chóng đạt được nồng độ hữu hiệu của kháng sinh tại mô nhiễm trùng.
  • (**) Trường hợp nặng nghi ngờ do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem cân nhắc sử dụng amikacin liều cao 25-30 mg/kg, kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu để xác định khoảng cách đưa liều và giảm thiểu độc tính trên thận của thuốc.
  • (***) Giám sát nồng độ thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều với vancomycin được khuyến cáo theo đồng thuận của Hội Truyền nhiễm Hoa kỳ (IDSA) và Hội Dược sĩ bệnh viện Hoa kỳ (ASHP) năm 2020, khuyến cáo cho các bệnh nhân có nguy cơ gặp độc tính trên thận, bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc những bệnh nhân có thời gian điều trị vancomycin kéo dài hơn 3-5 ngày. Tham khảo quy trình giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu tại các bệnh viện. Với bệnh nhân nặng (đặc biệt bệnh nhân có can thiệp thay thế thận liên tục, CRRT) có thể cân nhắc sử dụng chế độ liều vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục (tổng liều 24 h từ 30-40 mg/kg, tối đa 60 mg/kg, sau khi dùng liều nạp) với nồng độ đích trong khoảng 20- 25 mg/L.
  • Lưu ý liều kháng sinh khuyến cáo trong bảng dành cho bệnh nhân không có suy giảm chức năng thận. Liều kháng sinh cần được hiệu chỉnh tùy theo mức lọc cầu thận hoặc khi có can thiệp như lọc máu liên tục hoặc ngắt quãng (CRRT, IHD), thay thế huyết tương (PEX) hoặc trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO).
• Do phần lớn các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện ở Việt Nam là Pseudomonas aeruginosa và các vi khuẩn gram âm đa kháng khác, nên cần chọn kháng sinh có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa và vi khuẩn gram âm:
  • Nếu bệnh nhân VPLQTM có bất kỳ yếu tố nào sau đây: một yếu tố nguy cơ đa kháng kháng sinh, điều trị ở đơn vị có > 10% vi khuẩn phân lập được sử dụng đơn trị liệu, điều trị ở đơn vị không biết tỷ lệ nhạy cảm kháng sinh, cần phối hợp hai kháng sinh thuộc các nhóm khác nhau có tác dụng trên P. aeruginosa và vi khuẩn gram âm.
  • Với các bệnh nhân VPLQTM không có nguy cơ kháng thuốc, điều trị ở các đơn vị có < 10% vi khuẩn gram âm phân lập kháng với các kháng sinh đang được xem xét dùng đơn trị liệu có thể dùng đơn trị liệu với một kháng sinh có tác dụng trên P. aeruginosa.
• Đối với các cơ sở điều trị có tỷ lệ nhiễm Acinetobacter baumannii đa kháng cao (tỷ lệ trên 25%), nếu viêm phổi bệnh viện mức độ nặng và bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sau 48 -72 giờ, có thể xem xét chỉ định dùng colistin. Để chọn liều colistin phù hợp phải dựa vào các dữ liệu cập nhật về nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn với colistin.
• Khi nghi ngờ VPLQTM do S. aureus:
  • Nếu VPLQTM không có yếu tố nguy cơ mắc vi khuẩn đa kháng kháng sinh hoặc tại cơ sở điều trị có tỷ lệ nhiễm S. aureus kháng methicillin ≤ 10%: không sử dụng nhóm glycopeptid (vancomycin hoặc teicoplanin) hoặc nhóm oxazolidinon (linezolid). Các thuốc đã chỉ định để điều trị vi khuẩn gram âm như piperacillin-tazobactam, cefepim, levofloxacin, imipenem, hoặc meropenem cũng có hiệu quả trên Staphylococcus aureus nhạy methicillin (MSSA).
  • Nếu VPLQTM có bất kỳ một yếu tố nào sau đây: có một yếu tố mắc vi khuẩn đa kháng kháng sinh, cơ sở điều trị có tỷ lệ nhiễm S. aureus kháng methicillin trên 10% hoặc cơ sở không có dữ liệu về tỷ lệ nhiễm S. aureus kháng methicillin, cần chọn kháng sinh nhóm glycopeptid (vancomycin hoặc teicoplanin) hoặc nhóm oxazolidinon (linezolid). Khi dùng vancomycin nên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (nếu có điều kiện) để đảm bảo hiệu quả của thuốc.
• Không dùng aminoglycosid hoặc colistin đơn độc trong điều trị VPLQTM.

Khuyến cáo lựa chọn thuốc điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy dựa trên kết quả kháng sinh đồ.

Tùy thuộc vào mức độ nhạy cảm ghi nhận trên kháng sinh đồ, phân loại mức độ kháng thuốc của chủng phân lập như sau:

• Pseudomonas aeruginosa đa kháng (MDR), khi chủng phân lập không nhạy cảm với ít nhất 1 kháng sinh trong 3 nhóm kháng sinh có phổ trên Pseudomonas aeruginosa bao gồm: penicillin chống Pseudomonas aeruginosa (piperacillin/tazobactam, ticarcillin/acid clavulanic), cephalosporin (ceftazidim, cefepim), quinolon (ciprofloxacin, levofloxacin), aminoglycosid (Gentamycin, tobramycin, amikacin) và carbapenem (imipenem, meropenem, doripenem).
• Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (difficult-to-treat resistance-DTR), khi chủng phân lập không nhạy cảm với tất cả các kháng sinh sau đây: piperacillin/tazobactam, ceftazidim, cefepim, aztreonam, meropenem, imipenem, ciprofloxacin và levofloxacin.

Pseudomonas aeruginosa (MDR) còn nhạy cảm với các kháng sinh beta-lactam không thuộc nhóm carbapenem như piperacillin/tazobactam, ceftazidim, cefepim, aztreonam (trong cả hai trường hợp còn nhạy cảm hay không còn nhạy cảm với carbapenem), ưu tiên sử dụng các kháng sinh này thay cho kháng sinh carbapenem. Các kháng sinh này cần được sử dụng với mức liều cao kết hợp truyền kéo dài hoặc truyền liên tục (bảng 3.1 và bảng 3.2) để đảm bảo hiệu quả điều trị.

Đối với các trường hợp viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy khó kiểm soát nguồn ổ nhiễm do các chủng Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem nhưng còn nhạy với kháng sinh beta lactam không thuộc nhóm carbapenem, có thể cân nhắc sử dụng kháng sinh mới có hoạt tính ưu tiên trên Pseudomonas aeruginosa như ceftolozan/tazobactam (2,5 g mỗi 8 giờ, truyền dài trong vòng 3 giờ).

Đối với nhiễm khuẩn nặng do Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (DTR), tùy theo tính sẵn có của thuốc tại bệnh viện và kết quả kháng sinh đồ của chủng vi khuẩn phân lập, cân nhắc phối hợp 2 trong 3 kháng sinh: colistin, aminoglycosid (amikacin, tobramycin) (chế độ liều tham khảo tại bảng 3.1 và bảng 3.2) hoặc fosfomycin (4 g mỗi 8 giờ hoặc mỗi 6 giờ, tối đa 24 g/ngày) hoặc sử dụng đơn trị liệu bằng kháng sinh mới có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa như ceftolozan/tazobactam (3 g mỗi 8 giờ, truyền dài trong vòng 3 giờ).

Đơn trị liệu dựa vào kết quả kháng sinh đồ có thể được áp dụng cho bệnh nhân viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy do Pseudomonas aeruginosa không phải mức độ nặng [5]. Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, ưu tiên phối hợp 2 kháng sinh còn hoạt tính theo kháng sinh đồ.

Không sử dụng aminoglycosid, fosfomycin hoặc colistin đơn độc trong điều trị viêm phổi bệnh viện.

Mặc dù chưa có sự thống nhất giữa các khuyến cáo trên thế giới do bằng chứng về hiệu quả và tính an toàn còn hạn chế, có thể cân nhắc bổ sung kháng sinh khí dung (colistin: 1-2 MUI pha trong 6 ml NaCl 0,9% x 2-3 lần/ngày hoặc aminoglycosid: amikacin 15-20 mg/kg, pha trong 6 ml NaCl 0,9%, chia 1-2 lần trong ngày) phối hợp với kháng sinh tĩnh mạch khi viêm phổi thở máy do Pseudomonas aeruginosa chỉ còn nhạy cảm với colistin hoặc aminoglycosid trên kháng sinh đồ. Khí dung được thực hiện trước mỗi lần sử dụng truyền thuốc qua đường tĩnh mạch; nếu điều kiện cho phép nên dùng thiết bị khí dung màng rung (vibrating mesh nebilizer) hoặc thiết bị khí dung theo nguyên lý dòng phụt (jet nebulizer) để tối ưu phân bố thuốc vào mô phổi.

Phối hợp ít nhất 2 kháng sinh còn nhạy cảm theo kháng sinh đồ để điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem, ít nhất cho đến khi các tình trạng lâm sàng nhiễm trùng được cải thiện. Một số lựa chọn phối hợp gồm:

Ampicillin/sulbactam được khuyến cáo là thành phần trong phác đồ phối hợp kháng sinh, không phụ thuộc vào việc chủng A. baumannii phân lập có còn nhạy cảm với thuốc hay không.

Phác đồ phối hợp kháng sinh có carbapenem chỉ nên cân nhắc sử dụng khi MIC với meropenem hoặc imipenem của chủng A. baumannii phân lập ≤ 8 mg/L. Imipenem có thể thay thế cho meropenem; tuy nhiên cần cân nhắc độc tính trên thần kinh khi sử dụng liều cao imipenem.

Lưu ý: mặc dù không có giá trị điểm gãy (breakpoint) để phiên giải nhạy cảm/đề kháng của Acinetobacter baumannii với colistin, hiệu quả điều trị không được đảm bảo nếu MIC > 2 mg/L. Cân nhắc bổ sung kháng sinh khí dung (colistin: 1-2 MUI pha trong 6 ml NaCl 0,9% x 2-3 lần/ngày) phối hợp với kháng sinh tĩnh mạch trong trường hợp viêm phổi thở máy do Pseudomonas aeruginosa chỉ còn nhạy cảm với colistin trên kháng sinh đồ. Khí dung được thực hiện trước mỗi lần sử dụng truyền thuốc qua đường tĩnh mạch; nếu điều kiện cho phép nên sử dụng thiết bị khí dung màng rung (vibrating mesh nebilizer) hoặc thiết bị khí dung theo nguyên lý dòng phụt (jet nebulizer) để tối ưu phân bố thuốc vào mô phổi. Theo dõi chặt chức năng thận khi điều trị bằng phác đồ phối hợp có colistin.

Tigecylin tuy có hoạt tính trên Acinetobacter baumannii nhưng không được khuyến cáo điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy do có bằng chứng làm gia tăng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân.

Cefiderocol, nếu được cấp phép lưu hành, nên được dự trữ cho các trường hợp viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy không thể sử dụng các kháng sinh khác do đề kháng, không đáp ứng, hoặc không dung nạp với các kháng sinh này. Cefiderocol nên được dùng phối hợp với các kháng sinh khác trong phác đồ điều trị.

Với bệnh nhân viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy do trực khuẩn gram âm đường ruột sinh ESBL, lựa chọn hàng đầu là carbapenem (imipenem, meropenem; liều khuyến cáo trong bảng 3.1 và bảng 3.2). Trong trường hợp viêm phổi bệnh viện không kèm theo sốc nhiễm trùng, bệnh nhân không có giảm albumin huyết thanh và chủng phân lập còn nhạy cảm với ertapenem, có thể cân nhắc sử dụng ertapenem (liều 1 g mỗi 24 giờ, truyền trong 30 phút). Chỉ cân nhắc sử dụng piperacillin/tazobactam hoặc cefepim khi viêm phổi nhẹ, không có yếu tố nguy cơ, kết quả còn nhạy cảm trên kháng sinh đồ, vì hiệu quả của các kháng sinh này không chắc chắn so với carbapenem, đặc biệt khi viêm phổi mắc kèm nhiễm khuẩn huyết.

Lựa chọn kháng sinh điều trị nên dựa trên kết quả độ nhạy cảm của chủng phân lập trên kháng sinh đồ; nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh và kiểu hình carbapenemase (nếu xác định được). Các kháng sinh có thể cân nhắc trong phác đồ đơn trị liệu hoặc phối hợp để điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy do CRE gồm: colistin (liều khuyến cáo trong bảng 3.2), aminoglycosid (amikacin, Gentamycin; liều khuyến cáo trong bảng 3.2), fosfomycin (liều 4 g mỗi 8 giờ hoặc mỗi 6 giờ, tối đa 24 g/ngày), carbapenem (imipenem, meropenem) và kháng sinh mới phối hợp beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase (ceftazidim/avibactam, liều 2,5 g mỗi 8 giờ, truyền dài 3 giờ). Ceftazidim/avibactam là lựa chọn ưu tiên điều trị các nhiễm trùng do các chủng sinh KPC hoặc OXA-48. Meropenem/vaborbactam, imipenem/relebactam có thể là lựa chọn cân nhắc tương tự ceftazidim/avibactam đối với các nhiễm trùng do các chủng sinh KPC, nếu các thuốc được cấp phép lưu hành.

Tại các đơn vị lâm sàng có dịch tễ lưu hành cao các chủng sinh NDM hoặc các metallo-β-lactamase khác hoặc khi có kết quả phân lập trước đó (quần cư hoặc xác định là căn nguyên gây bệnh) trên người bệnh là chủng sinh metallo-β-lactamase, cân nhắc sử dụng ceftazidim/avibactam phối hợp với aztreonam hoặc đơn trị liệu bằng cefiderocol, nếu các thuốc này được cấp phép lưu hành.

Chỉ nên sử dụng carbapenem trong phác đồ phối hợp nếu MIC của chủng vi khuẩn phân lập với meropenem hoặc imipenem ≤ 8 mg/L. Trong trường hợp này, cần dùng liều cao kết hợp truyền kéo dài carbapenem (2 g mỗi 8 h, truyền dài 3 h với meropenem; 1 g mỗi 6-8 h, truyền dài 3 h với imipenem ở bệnh nhân không suy giảm chức năng thận).

Khuyến cáo phối hợp ít nhất 2 kháng sinh còn nhạy cảm trên kháng sinh đồ nếu chủng vi khuẩn phân lập chỉ còn nhạy cảm với colistin, aminoglycosid hoặc fosfomycin.

Chế độ liều aminoglycosid cần được tối ưu để đảm bảo hiệu quả điều trị; ưu tiên sử dụng chế độ liều cao (ví dụ 25-30 mg/kg với amikacin) có kèm theo giám sát nồng độ thuốc trong máu.

Cân nhắc sử dụng ceftazidim/avibactam (đơn trị liệu) khi xác định chủng vi khuẩn còn nhạy cảm trên kháng sinh đồ và việc sử dụng colistin hay aminoglycosid không phù hợp do độc tính trên thận hoặc không có điều kiện giám sát nồng độ thuốc trong máu với kháng sinh aminoglycosid, hoặc đáp ứng lâm sàng kém với phác đồ phối hợp có colistin hoặc aminoglycosid.

Cân nhắc bổ sung kháng sinh khí dung (colistin: 1-2 MUI pha trong 6 ml NaCl 0,9% x 2-3 lần/ngày hoặc aminoglycosid: amikacin 15-20 mg/kg, pha trong 6 ml NaCl 0,9%, chia 1-2 lần trong ngày) phối hợp với kháng sinh tĩnh mạch trong trường hợp viêm phổi thở máy do CRE chỉ còn nhạy cảm với colistin hoặc aminoglycosid trên kháng sinh đồ. Khí dung được thực hiện trước mỗi lần sử dụng truyền thuốc qua đường tĩnh mạch; nếu điều kiện cho phép nên sử dụng thiết bị khí dung màng rung (vibrating mesh nebilizer) hoặc thiết bị khí dung theo nguyên lý dòng phụt (jet nebulizer) để tối ưu phân bố thuốc vào mô phổi.

Kháng sinh lựa chọn trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan thở máy do MRSA là glycopeptid (vancomycin, teicoplanin) hoặc linezolid. Việc lựa chọn linezolid hay glycopeptid phụ thuộc vào người bệnh nhằm giảm thiểu các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (giảm bạch cầu và độc tính trên thận với vancomycin, giảm tiểu cầu và các tương tác thuốc với linezolid) và mức độ nhạy cảm của chủng vi khuẩn phân lập với vancomycin (khuyến cáo sử dụng linezolid nếu MIC của tụ cầu với vancomycin ≥ 1,5 mg/L).

Không khuyến cáo phối hợp các kháng sinh có phổ trên MRSA, hoặc dùng các kháng sinh ngoài nhóm glycopepetid và linezolid để điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi thở máy.

Liều vancomycin (bảng 3.1 và 3.2) cần được tối ưu theo khuyến cáo đồng thuận của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hội Dược sĩ bệnh viện Hoa Kỳ (ASHP) năm 2020, để đạt đích AUC/MIC từ 400-600.

Hình 3.1. Đề xuất phác đồ kháng sinh điều trị HAP/VAP do vi khuẩn kháng thuốc

Hình 3.1. Đề xuất phác đồ kháng sinh điều trị HAP/VAP do vi khuẩn kháng thuốc

• CRE: Enterobacterales kháng carbapenem;
• ESBL: men beta-lactamase phổ rộng;
• HAP: viêm phổi mắc phải tại bệnh viện;
• VAP: viêm phổi liên quan đến thở máy;
• MDR: đa kháng;
• XDR: kháng mở rộng;
• PDR: toàn kháng;
• * mẫu bệnh phẩm hô hấp xâm lấn được lấy bằng kĩ thuật sinh thiết xuyên phế quản như: rửa phế quản phế nang, chải đờm có bảo vệ; mẫu bệnh phẩm hô hấp không xâm lấn như dịch hút nội khí quản. Cấy máu đồng thời với bệnh phẩm hô hấp.
• ** Tùy vào mức độ kháng thuốc ở cơ sở.
• *** Kháng sinh dạng hít phụ thuộc kháng sinh đồ: colistin 1-2MUI dạng khí dung mỗi 8 giờ; Tobramycin 300mg dạng khí dung mỗi 12 giờ; amikacin 250mg hoặc 500mg dạng khí dung mỗi 12 giờ; gentamycin 80mg dạng khí dung mỗi 12 giờ.
• **** Khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều.

Bảng 3.3. Hoạt tính in vitro của các kháng sinh BL/BLI mới (phối hợp beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase) và cefiderocol trên các chủng vi khuẩn gram âm kháng carbapenem
Cơ chế chính đề kháng carbapenem	Enterobacterales			Pseudomonas aeruginosa Đột biến OprD2 Bơm tống thuốc c MBL d	Acinetobacter baumanii OXA e
	Carbapenemase nhóm A (KPC)	Carbapenemase nhóm D (tương tự OXA-48 a)	Carbapenemase nhóm B (MBL b)
Ceftolozan tazobactam	–	–	–	+++ 75%-90%f	–g
Ceftazidim avibactam	+++ 96%-99%	+++ 96%-99%	–	++ 60%-70%	–g
Ceftazidim avibactam + aztreonam	+++ 96%-99%	+++ 96%-99%	+++ >90%	± (MBL) 0-25%	–g
Meropenem vaborbactam	+++ 95%-99%	–	–	–	–
Imipenem relebactam	+++ 88%-95%	±	_	++ 70%-90%	–
Cefiderocol	+++ 84%-91%	+++ 88%-93%	++ VIM: 79%-81% NDM: 41%-51%	+++ >90%	+++i MIC ≤ 2mg/L với > 90% các chủng phân lập

Mức độ nhạy cảm chỉ được phân tích trên các chủng kháng carbapenem

Chú thích:

• KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase;
• MBL: Metallo-beta-lactamase;
• NDM: New-Delhi MBL;
• MIC: Nồng độ ức chế tối thiểu;
• ^a OXA-48 và các dẫn chất (e.g., OXA-181 and OXA-232) thủy phân các penicillin và carbapenem nhưng không thủy phân các cephalosporin phổ mở rộng;
• ^b NDM là tuýp MBL chính trên các chủng Enterobacterales (các tuýp khác như VIM ít phổ biến hơn);
• ^c Bơm tống thuốc chính liên quan đến tình trạng P.aeruginosa kháng carbapenem là MexAB-OprM và MexEF-OprN;
• ^d các type MBL khác (VIM, IMP, NDM, SPM) đôi khi được ghi nhận trên cả P.aeruginosa sinh carbapenemase nhóm A (KPC và GES) và nhóm C (cấu trúc tương tự OXA-48);
• ^e Chủ yếu là các enzym có cấu trúc tương tự OXA-23, OXA-24/40 và OXA-58;
• ^f ceftolozan–tazobactam không có hoạt tính trên các chủng P.aeruginosa sinh carbapenemase được phân lập;
• ^g khả năng đề kháng nội tại hoặc mức độ nhạy cảm hạn chế;
• ^h hoạt tính dựa trên sự phối hợp của aztreonam và avibactam;
• ⁱ Không có điểm gãy nhạy cảm theo EUCAST (dữ liệu không đầy đủ).

Bảng 3.4. Phổ tác dụng của các kháng sinh beta-lactam mới có/không phối hợp với chất ức chế beta-lactamase
	Enterobacterales sinh carbapenemase			Vi khuẩn gram âm không sinh beta-lactamase
	Phân loại Ambler
	Nhóm A (KPC)	Nhóm B=MBL (NDM)	Nhóm D (OXA-48)	Pseudomonas aeruginosa XDR	Acinetobacter baumanii kháng imipenem
Ceftolozan tazobactam
Ceftazidim avibactam
Imipenem Cilastatin Relebacta
Meropenem vaborbactam
Cefiderocol
Avibactam Aztreonam

• KPC=Klebsiella pneumoniae carbapenemases;
• MBL=metallo-beta-lactamases;
• NDM=New-Delhi MBL;
• OXA 48=oxacilinase-48;
• XDR=Kháng thuốc mở rộng;
• Màu xanh lá nhạt: Đa số các chủng còn nhạy cảm;
• Màu đỏ nhạt: đa số các chủng đã đề kháng;
• Màu vàng nhạt: Tỷ lệ nhạy cảm cao trong in vitro, tuy nhiên hiệu quả lâm sàng không ổn định, tỷ lệ tử vong lớn được ghi nhận trên 1 nhóm bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng.