GIỚI THIỆU
Viêm mạch liên quan ANCA (kháng thể kháng bào tương bạch cầu) là viêm mạch hoại tử, đặc trưng bởi ít hoặc không có lắng đọng miễn dịch, chủ yếu liên quan các mạch nhỏ (mao mạch, tiểu tĩnh mạch, tiểu động mạch và động mạch nhỏ), trong đó có mạch thận gây viêm cầu thận (VCT) (theo đồng thuận CHCC 2012).
Viêm mạch ANCA (AAV) được gợi ý khi xét nghiệm huyết thanh dương tính myeloperoxidase (MPO) hoặc proteinase 3 (PR3)-ANCA. Về mặt bệnh học, tổn thương thận trong AAV điển hình là VCT hình liềm hoại tử ở một số cầu thận và có sự xâm nhập của tế bào viêm vào ống kẽ thận. Trên miễn dịch huỳnh quang, thường thấy rất ít hoặc hầu như không thấy lắng đọng globulin miễn dịch hay bổ thể, do đó còn được gọi là VCT “nghèo miễn dịch”.
Dựa trên đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và bệnh học, các biến thể của viêm mạch máu nhỏ nghèo miễn dịch được phân loại thành:
- Viêm đa mạch vi mạch (microscopic polyangiitis, MPA) là thể viêm mạch máu nhỏ nghèo miễn dịch khi không có bằng chứng viêm u hạt hoại tử.
- Bệnh u hạt kèm viêm đa mạch (Granulomatosis with polyangiitis, GPA) (bệnh Wegener) là viêm mạch nghèo miễn dịch kết hợp viêm u hạt hoại tử, thường biểu hiện rõ nhất ở đường hô hấp.
- Bệnh u hạt tăng bạch cầu ái toan kèm viêm đa mạch (hội chứng Churg-Strauss hoặc Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis, eGPA) là viêm mạch nghèo miễn dịch kết hợp hen suyễn, tăng bạch cầu ái toan và viêm u hạt hoại tử.
- Viêm mạch chỉ giới hạn ở thận (renal limited vasculitis, RLV) kèm VCT hoại tử nghèo miễn dịch đơn thuần, không có bằng chứng của viêm mạch hệ thống.
Nhiễm trùng, virus, độc chất hoặc bệnh ác tính là các yếu tố khởi phát.
TRIỆU CHỨNG
Lâm sàng
- Biểu hiện toàn thân thường không đặc hiệu của bệnh viêm hệ thống bao gồm sốt, khó chịu, chán ăn, sụt cân; nhiều bệnh nhân có đau cơ và đau khớp. Khởi phát đôi khi có biểu hiện giống cúm.
- Viêm cầu thận (VCT) tiến triển nhanh với protein niệu, đái máu và suy thận thường gặp ở GPA và MPA, trong khi không phổ biến ở eGPA.
- Có thể có tổn thương cơ quan ngoài thận như ở đường hô hấp, da, mắt và hệ thần kinh.
Cận lâm sàng
- Xét nghiệm ANCA huyết thanh (MPO/PR3) có độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu và giá trị tiên lượng 50-75% cho AAV tùy thuộc vào số lượng bệnh nhân và chất lượng xét nghiệm. Hiệu giá ANCA tương quan với mức độ hoạt động của bệnh, thường tăng trước hoặc vào thời điểm bệnh tái phát.
- ANCA có thể dương tính ở một số bệnh lý viêm không thuộc nhóm viêm mạch, như viêm ruột (IBD), thấp khớp, viêm gan mạn, viêm nội tâm mạc do vi khuẩn và xơ nang.
- Viêm cầu thận do Anti GBM: 5% bệnh nhân có dương tính kép với ANCA.
- Phân tích nước tiểu: có hồng cầu niệu biến dạng, trụ hồng cầu và protein niệu.
- Các xét nghiệm khác: dấu ấn virus viêm gan B, C,...
- Sinh thiết thận là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán AAV ban đầu và tái phát, với độ đặc hiệu tới 91,5% trong GPA. Mô bệnh học giúp tiên lượng dựa trên mức độ tổn thương ở cầu thận, ống kẽ thận và mạch máu. Có 4 loại tổn thương VCT liên quan đến ANCA theo mức độ và tuổi của tổn thương cầu thận: hoại tử khu trú, tổn thương hình liềm, tổn thương hỗn hợp và xơ cứng. Tại cầu thận, tổn thương được phân loại theo phạm vi tổn thương: dạng ổ (≥50% số cầu thận còn bình thường); dạng hình liềm (≥50% cầu thận có liềm tế bào); dạng xơ hóa (≥50% cầu thận bị xơ hóa toàn bộ); và dạng hỗn hợp (không thỏa mãn các tiêu chuẩn nêu trên).
Chẩn đoán xác định
- Chẩn đoán xác định dựa trên biểu hiện viêm cầu thận (VCT) tiến triển nhanh với đái máu, protein niệu và suy thận tiến triển. Xét nghiệm huyết học cho thấy MPO và/hoặc PR3-ANCA dương tính. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân có kháng thể anti GBM dương tính đồng thời.
- Bệnh nhân cần được sinh thiết thận để ghi nhận tổn thương viêm hoại tử, xơ hóa, liềm tăng sinh và “nghèo miễn dịch” trên hiển vi miễn dịch huỳnh quang.
Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán viêm cầu thận liên quan ANCA
Phân loại thể, mức độ
Dựa vào mức độ hoạt động và đáp ứng điều trị của AAV, bệnh được phân loại thành:
- Bệnh hoạt động: có biểu hiện lâm sàng của viêm mạch ở bất kỳ cơ quan nào.
- Lui bệnh: không còn triệu chứng viêm mạch hoặc VCT. VCT được xem là lui bệnh khi MLCT ổn định và cải thiện; đái máu vi thể có thể tồn tại dài hơn.
- Tái phát: xuất hiện đợt hoạt động mới của bệnh sau một thời gian lui bệnh, với protein niệu và hồng cầu niệu xuất hiện lại hoặc tăng lên. Đợt tái phát được coi là nặng khi có tổn thương đa cơ quan đe dọa tính mạng.
- Kháng trị: VCT do viêm mạch tồn tại dai dẳng dù đã điều trị đủ liệu trình ƯCMD.
Chẩn đoán phân biệt
Viêm mạch máu nhỏ liên quan ANCA cần được phân biệt với các dạng viêm mạch máu nhỏ khác có dấu hiệu và triệu chứng tương tự. Bệnh nhân phải được chẩn đoán phân biệt MPA, GPA và eGPA, đồng thời phân loại theo MPO-ANCA, PR3-ANCA hoặc ANCA âm tính, vì các thông số này có giá trị tiên đoán độc lập đối với diễn biến và kết quả lâm sàng.
| Phân biệt một số bệnh liên quan viêm mạch máu nhỏ | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Đặc điểm | HSP | Bệnh Cryoglobulin | MPA | GPA | H/C ChurgStrauss |
| Triệu chứng viêm mạch nhỏ | + | + | + | + | + |
| IgAN | + | - | - | - | - |
| Cryoglobulin huyết thanh | - | + | - | - | - |
| ANCA huyết thanh | - | - | + | + | + |
| Hoại tử dạng hạt | - | - | - | + | + |
| Hen/ bệnh BC ưa eosin | - | - | - | - | + |
ĐIỀU TRỊ
Nguyên tắc chung
- Cần bắt đầu điều trị ngay khi có biểu hiện lâm sàng phù hợp, không cần chờ bằng chứng mô bệnh học xác nhận viêm cầu thận (VCT) do AAV.
- Chuyển bệnh nhân đến các trung tâm có kinh nghiệm quản lý AAV để điều trị.
- Điều trị bao gồm điều trị khởi đầu tấn công và điều trị duy trì.
Mục tiêu điều trị
- Ức chế phản ứng miễn dịch do ANCA gây ra tại cầu thận, nhằm cải thiện tiên lượng sống cho thận.
Điều trị cụ thể
Điều trị khởi đầu
- Khuyến cáo sử dụng glucocorticoid phối hợp rituximab (RTX) hoặc cyclophosphamide (CYC) trong điều trị khởi đầu AAV mới phát hiện (1B). Khi phối hợp với RTX, có thể dùng glucocorticoid liều thấp và thời gian ngắn hơn.
- Bệnh nhân có MLCT giảm rõ hoặc đang giảm nhanh (creatinine máu > 354µmol/L hoặc >4mg/dL) có thể cân nhắc phác đồ phối hợp CYC và glucocorticoid hoặc RTX và CYC. Hiện có bằng chứng ủng hộ phác đồ RTX kết hợp glucocorticoid ở nhóm này còn hạn chế.
- Ưu tiên phác đồ có RTX đối với người bệnh trẻ tuổi, còn nguyện vọng sinh sản; bệnh nhân cao tuổi ốm yếu; bệnh nhân cần tránh dùng glucocorticoid; người bệnh tái phát; hoặc có PR3-ANCA dương tính.
- CYC truyền tĩnh mạch hoặc đường uống có hiệu quả tương tự, tuy nhiên đường tĩnh mạch có tổng liều tích lũy thấp hơn và ít gây giảm bạch cầu hơn; đồng thời bệnh nhân dùng đường tĩnh mạch có nguy cơ tái phát cao hơn khi theo dõi dài hạn so với đường uống.
- Cân nhắc ngừng điều trị ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân vẫn phải lọc máu từ 3 tháng trở lên và không có biểu hiện tổn thương ngoài thận.
- Với những bệnh nhân không có tổn thương cơ quan gây nguy hiểm tính mạng, có thể lựa chọn MMF thay CYC cho phân nhóm có MPO-ANCA. MMF cho tỷ lệ thuyên giảm tương tự CYC ở bệnh nhân có PR3-ANCA và MPO-ANCA, nhưng nguy cơ tái phát tăng cao ở người có PR3-ANCA.
- Cân nhắc thay huyết tương ở những bệnh nhân có creatinine máu > 300µmol/L (> 3,4mg/dL); bệnh nhân cần lọc máu hoặc creatinine máu tăng nhanh; bệnh nhân có xuất huyết phế nang lan tỏa kèm giảm oxy máu; và bệnh nhân có sự chồng lấp giữa hội chứng AAV và kháng thể anti-GBM.
- Thuốc ức chế thụ thể C5a có thể thay thế glucocorticoid trong phác đồ phối hợp để điều trị khởi đầu (khi có thể tiếp cận thuốc), đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ gặp nhiều tác dụng phụ của glucocorticoid. Bệnh nhân có MLCT thấp cũng có thể phục hồi chức năng thận tốt hơn.
| Một số phác đồ ức chế miễn dịch tấn công trong VCT liên quan ANCA | ||||
|---|---|---|---|---|
| CYC uống | CYC TM | Rituximab | Rituxumab + CYC TM | MMF |
| 2mg/kg/ngày x 3-6 tháng |
15mg/kg tuần
0, 2, 4, 7, 10, 13 (cân nhắc thêm tuần 16, 19, 21, 24) |
375 mg/m 2 /tuần x 4 tuần, hoặc 1g tuần 0,2 |
1.
RTX
375 mg/m
2
/tuần x
4 tuần +
CYC
15mg/kg TM
tuần 0,2
hoặc
2. RTX 1g/tuần 0,2 + CYC 500mg/2 tuần x 6 đợt |
2000 - 3000 mg/ ngày, chia 2 lần |
|
Giảm theo tuổi và
MLCT
60 tuổi: 1,5 mg/kg/ngày 70 tuổi: 1 mg/kg/ngày giảm còn 0,5 mg/kg/ngày khi MLCT<30 ml/ph |
60 tuổi:
12,5 mg/kg 70 tuổi: 10mg/kg MLCT< 30ml/ph: 2,5mg/kg |
|||
Điều trị duy trì
- Điều trị duy trì bằng RTX hoặc azathioprine (AZA) phối hợp glucocorticoids liều thấp sau khi đạt thuyên giảm (1C).
- Sau CYC nên sử dụng AZA kèm glucocorticoid liều thấp hoặc RTX không kèm glucocorticoid để ngăn ngừa tái phát.
- Sau RTX, đa số bệnh nhân cần điều trị duy trì. Nếu chọn duy trì bằng AZA phối hợp glucocorticoids liều thấp, khuyến cáo thời gian khoảng từ 18 tháng đến 4 năm sau khi đạt thuyên giảm. Thời gian điều trị duy trì bằng RTX chưa rõ; tuy nhiên khuyến cáo nên kéo dài khoảng 18 tháng sau khi đạt thuyên giảm và không cần phối hợp thường quy thêm với glucocorticoid hoặc thuốc ƯCMD đường uống.
- Cân nhắc lựa chọn RTX hay AZA duy trì dựa trên nguy cơ tái phát, bệnh đồng mắc và khả năng tiếp cận thuốc.
- Cần cân nhắc nguy cơ tái phát khi ngừng điều trị duy trì; tư vấn cho bệnh nhân để phát hiện sớm các dấu hiệu bệnh tái phát.
- Có thể dùng MMF hoặc Methotrexate duy trì nếu bệnh nhân không dung nạp AZA, nhưng không chỉ định Methotrexate cho bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút/1,73m2.
- Một số yếu tố nguy cơ gây tái phát AAV:
- U hạt có viêm đa mạch (GPA)
- PR3-ANCA dương tính
- Creatinine huyết thanh cao
- Bệnh tổn thương lan tỏa
- Có tổn thương ở tai, mũi, họng
- Có tiền sử từng tái phát
- Xét nghiệm ANCA vẫn dương tính sau khi điều trị khởi đầu
- Hiệu giá ANCA tăng trong máu
- Liều tích lũy CYC thấp
- Ngừng thuốc ức chế miễn dịch hoặc ngừng glucocorticoid
| Một số phác đồ ức chế miễn dịch duy trì trong VCT liên quan ANCA | ||
|---|---|---|
| Rituximab | Azathioprine | MMF |
|
1) 500mg x 2 khi đạt thuyên
giảm hoàn toàn, 500mg vào
tháng thứ 6, 12 và 18;
hoặc
2) 1000mg sau khi đạt thuyên giảm, tiếp đó vào tháng thứ 4, 8, 12 và 16 sau lần truyền đầu tiên |
1,5-2mg/kg/ngày khi đạt thuyên giảm hoàn toàn cho đến 1 năm sau chẩn đoán, sau đó giảm liều 25 mg mỗi 3 tháng | 2000 mg/ ngày (chia liều) khi đạt thuyên giảm hoàn toàn và kéo dài 2 năm |
| Khi đạt thuyên giảm hoàn toàn kéo dài thời gian dùng AZA đủ 4 năm tính từ thời điểm bệnh được chẩn đoán: bắt đầu từ 1,5-2 mg/kg/ngày trong 18-24 tháng, giảm xuống 1 mg/kg/ngày đến đủ 4 năm, sau đó giảm dần 25 mg mỗi 3 tháng. Duy trì prednisolon 5-7,5 mg/ngày trong 2 năm, sau đó giảm dần 1mg mỗi 2 tháng. | ||
Bệnh tái phát
- Cần điều trị tấn công trở lại khi bệnh tái phát có tổn thương cơ quan hoặc đe dọa tính mạng.
- Ưu tiên sử dụng RTX khởi đầu.
Các tình huống đặc biệt
- Bệnh kháng trị: khi diễn tiến kháng trị, cần tăng liều glucocorticoids (truyền TM hoặc dùng đường uống), hoặc bổ sung rituximab (rtx) khi đã khởi đầu bằng cyclophosphamide (cyc) hoặc đã điều trị cyc trước đó; đồng thời, khi đã khởi đầu bằng rtx hoặc đã dùng rtx trước đó thì cần cân nhắc bổ sung cyc. Có thể xem xét lọc huyết tương phối hợp, đặc biệt ở bệnh nhân có xuất huyết phế nang phổi kèm giảm oxy máu.
- Ghép thận: có thể tiến hành ghép thận khi bệnh nhân đã đạt thuyên giảm hoàn toàn trên lâm sàng từ 6 tháng trở lên. Việc chỉ định không dựa vào sự hiện diện ANCA. Cần lưu ý AAV có thể tái phát sau ghép thận.
Sơ đồ điều trị viêm cầu thận liên quan ANCA
TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG
- Tuổi, chức năng thận và/hoặc mức độ tổn thương thận tại thời điểm chẩn đoán là những yếu tố tiên lượng quan trọng đối với sống còn.
- Điều trị ƯCMD là mấu chốt nhằm cải thiện sự sống còn ở bệnh nhân AAV toàn thân còn hoạt động.
- Khoảng 10-20% bệnh nhân tiến triển thành bệnh thận mạn (BTM)/suy thận dù đã được điều trị tích cực.
- Tổn thương thận khu trú có tiên lượng tốt hơn; ngược lại, tổn thương xơ cứng trên 50% hoặc tổn thương hình liềm thường gợi tiên lượng xấu.
PHÒNG BỆNH
- Sử dụng sulfamethoxazole/trimethoprim (TMP-SMX) liều thấp hoặc thuốc thay thế để dự phòng viêm phổi do pneumocystis trong thời gian điều trị bằng cyc hoặc trong 6 tháng sau khi dùng rtx.
- Dự phòng kéo dài hơn khi truyền rtx lặp đi lặp lại, khi có bệnh phổi cấu trúc, hoặc khi cần sử dụng thuốc ƯCMD hoặc glucocorticoid liên tục.
Tài liệu tham khảo
- Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thận mạn và một số bệnh lý thận. Số 2388/QĐ-BYT. 12/08/2024. Bộ Y Tế