GIỚI THIỆU
- Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (Paroxysmal nocturmal hemoglobinuria - PNH) là bệnh lý gây tan máu và dẫn đến giải phóng hemoglobin ra nước tiểu, thường xuất hiện vào thời điểm ban đêm. Bệnh được xếp vào nhóm tiền lơ-xê-mi (preleukemia).
- PNH là rối loạn đơn dòng mắc phải của tế bào gốc tuỷ xương. Nguyên nhân là đột biến gen PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) làm gián đoạn sinh tổng hợp GPI (glycosylphosphatidylinositol), từ đó gây thiếu hụt tất cả các protein gắn kết với GPI trên màng tế bào; đặc biệt có sự thiếu hụt các protein điều hoà bổ thể như CD59 (chất ức chế màng phản ứng ly giải) và CD55 (yếu tố thúc đẩy tiêu huỷ). Hậu quả là tăng nhạy cảm của tế bào với bổ thể, gây tan máu trong lòng mạch và thúc đẩy các yếu tố viêm cùng cơ chế hệ thống thải hemoglobin.
- Bệnh thường gặp ở các nước châu Á, chủ yếu ở nhóm tuổi từ 30-59.
CHẨN ĐOÁN
Lâm sàng
Tan máu trong lòng mạch
- Thường biểu hiện tan máu mạn tính xảy ra trong lúc ngủ, vì vậy nước tiểu sẫm màu vào buổi sáng do đái huyết sắc tố. Tuy nhiên, chỉ 25% trường hợp ghi nhận huyết sắc tố.
- Mức độ tan máu có thể tăng lên khi có nhiễm trùng hoặc khi có các yếu tố khác làm kích hoạt bổ thể, từ đó gây tan máu theo cơn.
Huyết khối
- Huyết khối là nguyên nhân chính gây tử vong.
- Huyết khối thường xuất hiện ở các trường hợp có tế bào dòng bạch cầu hạt thiếu hụt > 50% CD55 và CD59.
- Các vị trí hay gặp gồm huyết khối tĩnh mạch ổ bụng, tĩnh mạch não và nhồi máu phổi; đây là những tình trạng có thể đe dọa tính mạng người bệnh.
- Ít gặp hơn là huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, huyết khối tĩnh mạch mào tinh hoàn và xoang hang, có thể gây căng cứng dương vật.
- Tình trạng tắc tĩnh mạch dưới da có thể biểu hiện giống như phát ban.
Giảm chức năng tuỷ xương
- Biểu hiện suy tuỷ xương (50-60% bệnh nhân) hoặc thiếu máu dai dẳng trong rối loạn sinh tủy (15-20%).
- PNH có thể đi kèm suy tuỷ xương (STX); thường gặp ở người trẻ châu Á. Biểu hiện bao gồm thiếu máu, hồng cầu lưới giảm, và có thể kèm theo bạch cầu và tiểu cầu giảm.
- Ở người bệnh suy tuỷ xương sau điều trị thuốc ức chế miễn dịch, bệnh có thể tiến triển thành đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.
- Tỷ lệ biểu hiện tắc mạch ở bệnh PNH vào khoảng 30% người bệnh châu Âu, nhưng dưới 15% ở người bệnh châu Á. Ngược lại, tổn thương tuỷ xương với các biểu hiện như suy tuỷ thường gặp ở châu Á.
Các triệu chứng khác
- Thiếu máu và mệt mỏi do nhiều nguyên nhân.
- Bệnh thận mạn tính có thể là hậu quả của tan máu trong lòng mạch kéo dài gây tắc vi mạch thận và lắng đọng sắt.
- Có thể gặp tăng áp động mạch phổi mức độ nhẹ đến trung bình.
- Rối loạn co bóp thực quản và rối loạn cương dương.
- Hiếm gặp: gan và lách to.
Xét nghiệm
Đếm tế bào dòng chảy (Flow cytometry)
- Xét nghiệm cho thấy có sự thiếu hụt CD55 và CD59 (các protein gắn kết GPI-A) trên các hồng cầu ngoại vi, qua đó giúp căn cứ phân loại các thể bệnh.
- Có thể ghi nhận sự thiếu hụt CD55 và CD59 trên các bạch cầu hạt và/hoặc bạch cầu mono. Tỷ lệ quần thể tế bào thiếu hụt CD55 và CD59 có liên quan thuận với nguy cơ tắc mạch; nguy cơ tăng cao gấp 8 lần ở nhóm thiếu hụt > 50% so với nhóm bệnh nhân thiếu hụt < 50%.
- Ngoài ra, có thể phát hiện thiếu hụt một số GPI-A khác như CD16, CD24 ở bạch cầu hạt và CD14, CD24 ở bạch cầu mono.
Đếm tế bào dòng chảy độ phân giải cao (High resolution Flow cytometry) FLAER (fluorescein-tagged proaerolysin)
- Có thể phát hiện được quần thể rất nhỏ tế bào đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm với tỷ lệ khoảng 0,003%.
- Đặc biệt, trong trường hợp đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy, thường có số lượng bạch cầu thấp.
Xét nghiệm tủy xương
- Chỉ định trong các trường hợp: giảm nặng các dòng tế bào máu.
- Đối với STX-PNH: tủy nghèo tế bào, tuy nhiên dòng hồng cầu có thể tăng sinh tương đối.
- Xác định bất thường di truyền tế bào: khoảng 25% bệnh nhân PNH có ghi nhận bất thường.
Khuyến cáo sàng lọc người bệnh mắc đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm
- Người bệnh có biểu hiện đái huyết sắc tố.
- Người bệnh có biểu hiện tan máu trong lòng mạch kèm tăng LDH nhưng xét nghiệm Coombs âm tính; xét nghiệm sắt và ferritin có thể bình thường hoặc tăng.
- Người bệnh có huyết khối tĩnh mạch ở vị trí bất thường kèm bằng chứng tan máu trong lòng mạch:
- Hội chứng Budd-Chiari;
- Huyết khối tĩnh mạch (tĩnh mạch mạc treo, tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não, tĩnh mạch ngoại vi...).
- Người bệnh suy tủy xương: khi bắt đầu chẩn đoán và hàng năm dù không có biểu hiện tan máu.
- Người bệnh rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng, giảm các tế bào máu.
- Người bệnh có biểu hiện nuốt khó hoặc đau bụng kèm theo có biểu hiện của tan máu trong lòng mạch.
Các xét nghiệm trong chẩn đoán và xử trí PNH
Những trường hợp có biểu hiện lâm sàng của tan máu
(Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm cổ điển và đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm kết hợp với suy tủy xương):
- Tại thời điểm chẩn đoán, cần thực hiện xét nghiệm CD55 và CD59 cho cả dòng hồng cầu và bạch cầu hạt.
- Sau khi đã xác định chẩn đoán, cần xét nghiệm CD55 và CD59 mỗi 2 tháng/lần trong 2 năm, sau đó mỗi năm một lần nếu người bệnh ổn định.
- Nếu có bằng chứng của tiến triển trên lâm sàng, cần tiến hành thêm các xét nghiệm khác.
Chẩn đoán xác định
- Hồng cầu và bạch cầu có thiếu hụt CD55 và CD59.
- Tổng phân tích tế bào máu: giảm hồng cầu; có thể giảm bạch cầu, tiểu cầu và hồng cầu lưới.
- LDH và bilirubin huyết thanh tăng.
- Tuỷ đồ, sinh thiết tuỷ xương: có thể ghi nhận hình ảnh giảm sinh hoặc rối loạn sinh tủy.
- Phân tích di truyền tế bào: có thể phát hiện bất thường trong rối loạn sinh tủy.
XẾP LOẠI
| Xếp loại đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm của nhóm nghiên cứu thế giới | |||
|---|---|---|---|
| Xếp loại | PNH cổ điển | PNH kết hợp tổn thương tủy xương | PNH không có biểu hiện lâm sàng |
| Mức độ tan máu trong lòng mạch | Nước tiểu đỏ rõ (đái huyết sắc tố đại thể thường xuyên và kéo dài) | Nhẹ đến trung bình (đái huyết sắc tố đại thể thường xuyên và kéo dài) | Không có bằng chứng lâm sàng hay xét nghiệm hóa sinh có tan máu trong lòng mạch. |
| Tỷ lệ tan máu trong lòng mạch | Nước tiểu đỏ (đái máu đại thể, tăng cao LDH) | Mức độ nhẹ (các xét nghiệm tan máu thường biểu hiện bất thường tối thiểu) | Không có biểu hiện lâm sàng hay bằng chứng trên trên xét nghiệm của tan máu trong lòng mạch. |
| Tuỷ xương | Hồng cầu tuỷ xương tăng sinh với hình thái bình thường hoặc gần bình thường (hiếm gặp bất thường nhiễm sắc thể) | Có kết hợp tổn thương tuỷ xương (Suy tuỷ xương hoặc rối loạn sinh tuỷ) | Có kết hợp tổn thương tuỷ xương (Suy tuỷ xương hoặc rối loạn sinh tuỷ) |
| Đếm tế bào dòng chảy (Flow cytometry: FC) | Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt thiếu hụt CD55 và CD59 > 50% | Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt thiếu hụt CD55 và CD59 < 50%. | Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt thiếu hụt CD55 và CD59 rất thấp < 1%, phải xét nghiệm bằng FC độ phân tích cao. |
Ghi chú: Để xếp loại thể bệnh PNH cần dựa vào xét nghiệm tế bào dòng chảy của dòng bạch cầu, không phải hồng cầu, do có thể xảy ra sai số vì một số hồng cầu thiếu hụt protein GPI-A đã bị phá hủy bởi bổ thể hoặc do truyền máu làm ảnh hưởng tới đánh giá quần thể hồng cầu.
PHƯƠNG HƯỚNG ĐIỀU TRỊ
Hiện nay, chiến lược điều trị cho pnh có sự thay đổi theo hướng tập trung vào điều trị ức chế bổ thể và ghép tế bào gốc đồng loài. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được cân nhắc khi nhóm thuốc bổ thể không sẵn có và ở bệnh nhân pnh có suy tủy xương nặng. Đồng thời, điều trị ức chế miễn dịch được chỉ định cho bệnh nhân pnh có suy tủy xương nhằm cải thiện tổn thương tuỷ xương.
Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm cổ điển
- Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được đánh giá là lựa chọn có hiệu quả cao nhất, với mục tiêu chữa khỏi bệnh.
Đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm không có biểu hiện lâm sàng
- Không có điều trị đặc hiệu cho pnh; tập trung điều trị ức chế miễn dịch để cải thiện các dòng tế bào máu.
Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm có suy tủy xương
- Hướng điều trị bao gồm ghép tế bào gốc đồng loài hoặc cyclophosphamid liều cao hoặc điều trị ATG kết hợp cyclosporin A.
- Nếu người bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm chưa đủ tiêu chuẩn xếp nhóm suy tủy xương nặng, có thể theo dõi hoặc điều trị thuốc ức chế miễn dịch.
ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ
Điều trị thiếu máu
- Trước khi khởi trị cần tiến hành đánh giá để xác định hướng điều trị phù hợp: thiếu máu do tan máu hay do giảm chức năng tủy xương; đồng thời xem xét có tình trạng thiếu sắt liên quan đến đái huyết sắc tố hay không.
- Điều trị thiếu máu bao gồm truyền khối hồng cầu và bổ sung sắt trong trường hợp ghi nhận sắt giảm.
Điều trị tan máu
Trong điều kiện Việt Nam, methylprednisolone có thể được xem xét để điều trị trong một thời gian ngắn (1 tuần) với liều thấp (10-20mg methylprednisolone) ở các trường hợp tan máu cấp.
Điều trị hỗ trợ
- Truyền hồng cầu khối mà không cần hồng cầu rửa.
- Bổ sung acid folic 1-2mg/ ngày uống và vitamin B12 do tình trạng tăng sinh dòng hồng cầu trong tủy xương.
- Bổ sung sắt uống khi có thiếu sắt do mất sắt mạn tính liên quan đến đái máu.
- Phòng và điều trị nhiễm trùng sớm bằng kháng sinh vì nhiễm trùng có thể khởi phát cơn tan máu; có thể dự phòng bằng kháng sinh đường uống hàng ngày.
Dự phòng huyết khối và điều trị huyết khối
Dự phòng huyết khối
- Chỉ định dự phòng: khi thiếu hụt CD55 và CD59 ở bạch cầu hạt > 50%; khi đó cần dự phòng bằng warfarin, duy trì INR (international normalized ratio): 2,0-3,0.
- Chống chỉ định dự phòng chống đông đối với các trường hợp sau:
- Bệnh diễn biến kéo dài mà chưa từng có biểu hiện huyết khối.
- Người bệnh có nguy cơ chảy máu liên quan đến suy tủy.
Điều trị huyết khối
- Tắc mạch cấp: điều trị chống đông bằng heparin.
- Hội chứng Budd-Chiari có huyết khối: điều trị chống đông và can thiệp mạch.
- Những người bệnh có tiền sử huyết khối cần điều trị chống đông duy trì kéo dài.
Lưu ý:Trong trường hợp giảm tiểu cầu vẫn có thể phải tiếp tục điều trị chống đông; nếu cần sẽ truyền tiểu cầu hỗ trợ.
- Đối với người bệnh thất bại với wafarin liều chuẩn, lựa chọn warfarin liều cao (duy trì INR từ 3,0-4,0) hoặc tiêm dưới da heparin trọng lượng phân tử thấp.
Điều trị trường hợp có tổn thương tủy xương
- Các trường hợp có suy tủy xương hoặc rối loạn sinh tủy có thể được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch.
Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài
Chỉ định
- Suy tủy xương kèm đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.
- Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm có các biến chứng chính sau (mds):
- Huyết khối nguy hiểm đe dọa tính mạng và/hoặc tái diễn nhiều lần.
- Thiếu máu tan máu phụ thuộc truyền máu.
- Chuyển thể như MDS hoặc lơ xê mi.
Một số vấn đề liên quan đến ghép
- Khuyến cáo phác đồ điều kiện hóa: cyclophosphamid phối hợp ATG cho người bệnh Đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm/ Suy tủy xương. Riêng thể pnh cổ điển, nên sử dụng phác đồ diệt tủy mạnh hơn.
- Ghép nửa hòa hợp không diệt tủy: sử dụng cyclophosphamide sau ghép để giảm biến chứng GVHD hoặc kết hợp ghép nửa hòa hợp và máu dây rốn không cùng huyết thống... là lựa chọn khi bệnh nhân không có người hiến phù hợp HLA.
- Không ghi nhận các biến chứng đặc hiệu của pnh liên quan đến ghép. Biến chứng ghép chống chủ (Graft-versus-host disease: GVHD): GVHD cấp mức độ nặng xảy ra ở 1/3 người bệnh ghép; tỷ lệ GVHD mạn khoảng 35%.
- Tỷ lệ đáp ứng khi ghép từ anh chị em ruột phù hợp HLA khoảng 50-60%.
THEO DÕI
Lâm sàng
- Tình trạng thiếu máu, xuất huyết, tan máu, tắc mạch.
Cận lâm sàng
- Tổng phân tích tế bào máu và sinh hoá máu (glucose, chức năng gan, thận...), đông cầm máu trong mỗi lần khám và điều trị.
- Xét nghiệm CD55/CD59:
- Đối với người bệnh có bằng chứng thiếu hụt CD55/CD59: đánh giá mỗi 6 tháng/lần trong vòng 2 năm; sau đó đánh giá mỗi 1 năm/lần nếu bệnh ổn định.
- Đối với người bệnh điều trị Eculizumab: đánh giá 1 năm/lần hoặc khi lâm sàng thay đổi.
- Đối với người bệnh sau ghép tế bào gốc: xét nghiệm mỗi 3 tháng/lần cho đến khi âm tính, sau đó giảm dần theo hàng năm; hoặc làm lại khi nghi ngờ tái phát.
Tài liệu tham khảo
- Quyết định Số: 1832/QĐ-BYT. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. 2022